얼마전 미국 애너하임(캘리포니아)에서 개최된 미국심장병학회(ACC)제 49회 학술대회 기간중 혈관내 에코법(IVUS)의 일인자인 클리블랜드 클리닉 Steven Nissen씨와 일본 전문의의 설명을 들어본다.
PREVENT연구라는 수수께끼를 푼다
여러분과 함께 PREVENT연구라는 퍼즐을 풀어보겠습니다. PREVENT연구에서 암로디핀군이 「심혈관계
이벤트가 뚜렷하게 감소되는데도 어째서 관동맥경화병변에는 개선이 나타나지 않았을까」라는 의문입니다.
ACS발병과 협착도의 관계는 거의없어
-플라크 붕괴하는 견해-
내가 펠로우였던 약 20년전에는 현재 말하는 급성관동맥증후군(ACS)발병기전은 현재와 다르게 이해되고 있었습니다. 즉 심근경색이나 돌연사 등의 ACS를 야기하는 것은 ‘고도한 협착’을 초래하는 플라크라고 생각되고 있던 것입니다. 고도협착에 의해 혈류에 이상이 발생하고 혈전을 초래한다는 견해였습니다.
사실이 이대로라면 혈관내강을 보여주는 관동맥조영 (CAG)을 이용한 유의 협착 검출은 임상적으로 의미가 있습니다.
그러나 아시다시피 현재는 ACS발병 기전은 전혀 다르다고 생각되고 있습니다.
혈관벽에 존재하는 플라크의 「성질」에 따라 ACS위험이 결정되며, 혈관내강의 크기는 관계하지 않습니다. 『플라크가 붕괴하기 쉬운지 여부』가 중요합니다. 왜냐하면 『플라크의 붕괴』에 따라 혈전이 형성되고 대다수의 ACS가 야기되기 때문입니다.
Glagov박사의「가설」이 「진실」로 되기까지
지금으로부터 13년전 Glagov박사는 흥미로운 가설을 제안했습니다(그림1). 혈관벽에 플라크가 생겨도 어느정도까지는 혈관내강의 지름은 변화하지 않는다는 것입니다.
혈관벽비후에 따른 혈관내강 협착』을 보상하기 위해 『혈관지름이 확대(포지티브·리모델링)』한다는 것입니다. 그리고 혈관내강 협착이 발생하는 것은 혈관지름 확대라는 보상기전에서 포착할 수 없을만큼 혈관벽이 비후해 진다는 중도 동맥경화병변이라는 것이었습니다.
Glagov박사가 주장한 이 가설을 발표 당시 받아들인 연구자들은 없었습니다. 그러나 현재는 이 가설이 옳았음이 확인되고 있습니다. 내 연구실에서 IVUS를 이용하여 검토한 결과 관동맥질환례의 90%에서 이 「보상된 상태」즉 「CAG로는 검출할 수 없는」동맥경화병변이 확인됐습니다. Glagov박사의 가설은 「가설」이 아니었습니다.
동맥경화병변은 젊을때부터 나타나는 전신성 질환
그림2는 좌회선지(左回旋枝)의 CAG상과 IVUS상입니다. CAG상에서는 전혀 협착을 보이지 않는 A, B 양쪽 부위를 IVUS로 보면, A에서는 뚜렷한 동맥경화병변을 나타냅니다. 그런데도 불구하고 내강경(徑)은 A, B에서 거의 차이가 없습니다. 외막이 「포지티브 리모델링」에 의해 외부로 이행하여 혈관내강의 협착이 보상되고 있기 때문입니다.
그러면 도대체 관동맥의 얼마정도에 플라크가 존재하는 것일까요. 우리가 검토한결과에서는 40%였습니다. 이것은 1~2지병변례에 POBA(Plain Old Balloon Angioplasty)또는 스텐트를 유치한 예에서의 검토입니다. 치료대상의 병변부가 아니라 동일 혈관의 가장 건강한 부분의 IVUS상을 찍은 것입니다. 이것을 검토한 결과, CAG상 협착을 보이지 않는 곳의 40%에 플라크가 발견됐습니다(NEJM에서).
또 동맥경화병변이 놀랄만큼 젊을때부터 발생한다는 사실도 IVUS를 이용한 검토에서 밝혀졌습니다. 연속 262례의 이식 도너(donor)심장에 심이식 직후 IVUS를 실시한 결과입니다(그림3). 20대에 이미
40%가까이가 동맥경화병변을 가지고 있었습니다.
이렇듯 동맥경화병변은 산재성(diffuse)이며 전신성인 질환입니다. 협착부위에만 주목해서는 충분하지 못합니다. 동맥경화병변에 대한 「보다 좋은 약물치료」가 요구되는 이유도 여기에 있습니다.
다시 말씀드리지만 치료해야 하는 「CAG로는 발견할 수 없는 『부드러운 플라크』」가 중요합니다. 앞에서도 말씀드렸듯이 ACS를 야기하는 「붕괴하기 쉬운」플라크 대부분은 이러한 유약한 플라크입니다.
「혈관리모델링 종류마다 위험 다를」가능성
「안정병변과 불안정병변에서는 혈관리모델링의 종류가 다르다」는 사실도 우리는 발견했습니다. 허혈책임병변부에서 「불안정병변」에서는 전술한 「포지티브 리모델링」이 많이 발견된 데 반해 「안정병변」에서는 「네거티브·리모델링」 즉 혈관의 수축이 많이 나타납니다.
이것이 의미하는 것은 불안정병변에서는 「포지티브·리모델링」의 결과, 혈관벽의 플라크가 더 커지게 된다는 것입니다(그림4).
「포지티브·리모델링」은 혈관내강지름을 보호하기 때문에 항허혈적으로 작용하는 것으로 생각됩니만 이렇게 플라크를 크게 함으로써 「붕괴→혈전형성」의 위험을 높이는 것입니다.
또 「포지티브·리모델링」부위를 아텔렉토미로 채취한 결과, MMP (매트릭스·메탈로프로테아제) 활성이 뚜렷하게 상승한다는 사실도 밝혀졌습니다. 아시는 바와 같이 MMP는 『플라크붕괴』를 촉진시킨다는 효소입니다. 이 성적은 이번 ACC에 보고됐습니다.
또하나의 「리모델링」-플라크퇴축이 CAG로 평가하기 힘든 이유-
지금까지 많은 임상시험에서 지질저하치료가 허혈성 심이벤트를 감소시킨다는 사실이 밝혀지고 있습니다만, 흥미롭게도 CAG로 평가한 협착률은 거의 개선되지 않고 있습니다. 왜 그럴까요. 「리버스·리모델링」이라는 현상이 발생하기 때문입니다.
이 현상도 심이식례에 대한 IVUS에서 밝혀졌습니다. 동맥경화병변을 가진 이식 심장을 동맥경화병변의 기왕·위험이 없는 젊은 수혜자에 이식한 복수례에서의 검토입니다. 이러한 이식심장을 이식 직후와 1년후에 IVUS로 관찰하자 『플라크 퇴축과 여기에 따른 혈관지름의 정상화』가 나타났습니다. 「포지티브·리모델링」의 역 (리버스) 현상이 일어나는 것입니다. 이것이 「리버스·리모델링」입니다. 그 결과 혈관내강 지름은 변화하지 않습니다 (그림1).
PREVENT (예방)에서 NORMALISE (정상화)로
그런데 PREVENT연구에서는 PTCA, CABG 등의 혈행재건술 실시가 암로디핀군에서는 플라세보군에 비해 46% 유의(p=0.001)하게 감소했습니다만(그림5) HKG-CoA환원효소저해제 프라바스타틴을 이용한 CARE시험에서는 『CABG 또는 혈행재건술』의 감소는 플라세보군에 비해 27%였습니다. 또 조기부터 양쪽군의 「혈행재건술 실시」곡선이 분리되기 시작한 PREVENT연구와는 달리 CARE시험에서는 발생곡선이 분리하기 시작한 것은 시험시작 후 2년정도 지난 다음이다.
또 최근 보고된 HOPE시험은 ACE저해제 라미프릴의 유용성을 검토한 것인데 PREVENT연구와 같이 경동맥혈관벽 비후의 퇴축을 평가하고 있습니다. 이 HOPE시험의 성적을 PREVENT연구와 비교하면 (그림6), 동맥경화의 퇴축은 ACE저해제군보다 암로디핀군에서 더 큰 것으로 밝혀졌습니다.
그런데 서두에서 말씀드렸 듯이 수수께끼를 풀어야 하겠지요. PREVENT 연구에서 이러한 「심혈관이벤트의 감소」, 「경동맥비후의 퇴축」이 암로디핀군에서 관찰됐음에도 불구하고 CAG로 평가한 관동맥협착률에서 플라세보군과 차이가 나타나지 않은 것은 앞서 말씀드린 「리버스·리모델링」이 암로디핀군에서 「포지티브·포지티브·리모델링」이 플라세보군에서 발생했기때문이라고 생각합니다. 「그 결과 혈관내강경에 차이가 발생하지 않은 것이 아닐까」 이것이 우리의 가설입니다.
이 가설을 검토하기위해 현재 실시 중인 연구가 NOMALISE시험입니다. 이 시험은 CAMELOT시험의
서브 스터디로서 실시 중입니다.
CAMELOT시험은 동맥경화병변을 가진 3,000례를, 암로디핀, ACE저해제 에날라프릴, 플라세보 3군으로 나누어 심혈관 이벤트에 미치는 영향을 2년간 이중맹검시험으로 추적하는 대규모 임상시험입니다.
이 중 750례가 NOMALISE시험에도 등록돼 있습니다. 시험시작시와 종료시에 IVUS에 의한 동맥경화병변의 평가를 받는 시험입니다. 이를 통해 3개군간에서의 동맥경화병변의 진전·퇴축을 직접, 평가·비교할 수 있습니다.
양쪽 시험 모두 매우 익사이팅한 시험이라고 생각합니다.
들어주셔서 감사합니다.
Round-Table Discussion
호리 쇼지 : 흥미로운 강의 감사드립니다. 관동맥내에서 무엇이 발생하고 있는지를 검토하는데 IVUS가 매우 강력한 도구가 된다는 사실을 알게되었다고 생각합니다.
그런데 관동맥에서의 리모델링에 관해선데요. 경동맥에서도 리모델링은 볼 수 있는지요. 일본에서는 경동맥벽 비후의 증가가 지적되고 있습니다만 콜레스테롤의 관여는 적다고 생각되고 있습니다. 즉 관동맥병변과 경동맥벽 비후는 생리학적으로 다르다고 생각되기 때문입니다.
Nissen : 중요한 점입니다. 대퇴동맥에서는 관동맥과 마찬가지의 리모델링이 관찰된다는 보고는 있습니다만 경동맥은 확실치 않습니다.
야마기시 마사카즈(日국립 순환기병센터 내과과장) : 플라크 붕괴가 ACS의 원인으로서 많은데요, ACS가 일어났을 때 책임병변의 특정은 어떻게 실시하나요.
Nissen : 발병 후 2~3일 이내에 IVUS를 실시하고 붕괴된 플라크를 특정합니다.
야마기시 : 포지티브 리모델링을 초래하는 혈관부위가 ACS의 원인이 될 가능성이 높다는 말씀도 있었습니다만, 제가 참가한 공동연구에서는 일본의 중등~중증 관동맥질환례 202례에서 검토한 결과, 혈관리모델링과 불안정협심증의 병력 사이에 상관관계를 보이지 않았습니다. 이 점은 어떻게 생각하십니까.
Nissen : 불안정협심증을 초래한 예의 플라크가 모두 포지티브 리모델링 부위에 나타나는 것은 아닙니다. 그런 부위에 최소 하나는 있을 것이라는 얘기지요.
야마시타 타케히로(키타미 적십자병원 순환기내과 부장) : IVUS로 플라크가 안정화한 것인지 아닌지 판별은 되나요.
Nissen : 불안정하여 붕괴돼 버린 플라크를 볼 수는 있지만 그것이 붕괴 전에 어땠는지는 알 수 없습니다.
이 점을 분명히 하는데는 아마도 수천례를 대상으로 한 전향적인 IVUS에 의한 관찰연구가 필요합니다. 1례마다에 각종 플라크를 관찰하고 그 중 어떤 것이 얼마만큼 후에 어떠한 변화를 거쳐 붕괴하는지를 관찰하는 것입니다.
야마시타 : 예를들어 플라크 속의 지질 코아와 표면의 섬유성 피막을 구별할 수 있는지가 궁금합니다.Nissen : 개인적인 의견으로는 그러한 식별도 IVUS로 불가능하진 않지만 충분히 식별할 수 있다고는 할 수 없습니다. 어느정도 관찰자가 추측해야 합니다. 정확성은 80%에도 미치지 못하는 것으로 알려져 있습니다. 솔직히 말하면 다른 기술이 필요하지 않을까 생각됩니다.
야마시타 : 조직학적으로 생각해 플라크 퇴축의 기전을 어떻게 생각하십니까.
Nissen : NORMALISE시험에서 이 점은 밝혀질 것으로 봅니다만 내 추측을 설명하겠습니다. 2종류의 퇴축이 보일 것입니다. 양적인 변화와 질적인 변화말이죠.
즉 단순히 작아지는 플라크 (양적변화)도 있다고 생각합니다만 섬유화가 진행하여 안정화하는 플라크(질적변화)도 있다고 생각됩니다. 우리가 암로디핀에 기대하는 것은 후자의 변화를 촉진시킨다는 것입니다.
ACE저해제도 플라크퇴축에 유용한 작용을 한다고 생각됩니다만 암로디핀의 작용과는 다르다고 생각합니다.
야마기시 : IVUS에 의한 불안정 플라크의 식별에 대해 한말씀 해주십시오.
IVUS에 의한 전향적 연구에서는 플라크면적이 70%가까운 편심성 병변이 많은데 관찰 후 4개월 정도 경과하여 ACS를 발병한다는 사실이 밝혀졌습니다.
다만 4개월 경과하고 있어 관찰시 플라크의 성상 자체가 변화하는 것이 아닐까라는 비판도 있습니다.
또 플라크속에는 종종 낮은 에코영역이 관찰되는데요, 이것이 지질코아, 죽종내출혈, 또는 단순한 산물인지에 대해서는 결론내릴 수 없습니다.
Nissen : IVUS에 의한 검토를 실시하는데 놀란 것은 확실한 플라크붕괴가 관찰되는데 ACS를 발병하지 않는 예가 있다는 것입니다. 즉 플라크붕괴가 반드시 ACS군을 야기하는 것은 아닙니다. 혈전형성을 동반하지 않는 플라크 붕괴도 있다는 것입니다.
호리 : 불안정협심증 발병에 포지티브 리모델링의 관여가 큰 사실은 알았습니다. 이 리모델링의 진전은 상대적으로 빠른 것은 아닐까요?
Nissen : 매우 빠른 프로세스라고 생각됩니다.
심이식례에서의 검토에서는 1년이나 걸립니다. 수일내에 발생할 가능성도 부정할 수는 없습니다. 그러나 이 점에 대해 시간을 두고 전향적으로 검토한 연구는 없습니다.
호리 : 오늘 학회가 끝나 피곤하실텐데 모여주셔서 감사합니다.