조지아의대 아나톨리 호르츠스코(Anatolij Horuzsko) 박사팀은 Proceedings of the National Academy of Sciences, USA(PNAS, 2008; 105: 8357-8362)에 이같이 발표하고 HLA- G2량체는 숙주 세포의 면역응답을 억제시켜 이식편의 생착을 촉진시킨다고 밝혔다.
사람백혈구항원(HLA)은 장기를 이식할 때 거부반응에 관여하는 중요한 항원이다.
복수의 억제분자로 상호작용
HLA-G2량체는 강력한 면역응답 조절능력을 가진 분자. 형태는 다양하지만 면역응답 억제시 가장 강력하게 작용하는 것은 2량체일 가능성이 이번 연구에서 시사됐다.
태아는 이 자연적인 메커니즘을 이용하여 어머니 면역계의 공격을 차단하는데, 호르츠스코 박사에 의하면 일부 이식환자에서도 동일한 기전이 작용한다.
면역응답을 가장 효과적으로 조절하는 HLA-G의 형태와 그 작용 기전을 밝힌 이번 지견은 향후 장기이식이나 자가면역질환 치료시 HLA-G2량체의 활성을 증가시키기 위해 또한 암치료에서 이러한 활성을 억제시키기 위해 활용될 수 있다.
아울러 내인성 HLA-G2량체의 농도 측정은 면역억제요법이 필요없는 환자를 가려내는데도 도움이 될 것으로 보인다.
이번 연구에서는 HLA-G2량체가 이를 억제하는 수용체인 ILT4와 결합하면 인타류킨(IL)-6와 STAT3를 중심으로 하는 시그널 전달 경로를 활성화시키는 것으로 나타났다.
박사는 “이는 복수의 중요 억제분자 사이에 생물학적 상호작용이 관계하는 메커니즘”이라고 설명한다.
박사팀은 이러한 상호작용의 결과로서 일어나는 강력한 시그널 전달을 배양세포에서 관찰한 후, 마우스를 이용해 피부이식편의 생착에 미치는 영향을 검토했다. 그 결과, 이식편의 생착 기간이 길어지는 것으로 나타났다. 현재 이 대학 신장병학·고혈압·이식의학부문 로라 물로이(Laura Mulloy) 부장과 공동으로 신장이식에 성공한 환자에서도 HLA-G2량체가 동일한 기능을 담당하는지를 조사중이다.
자가면역질환·암에 응용
HLA-G는 수상세포 등 항원제시 세포의 표면에서 항원을 제시하는 주요조직 적합성 유전자복합체(MHC) 분자의 1종이다.
장기나 골수를 이식할 때 이식편대 숙주의 거부반응을 최소화시키기 위해 HLA 적합 검사가 실시된다.
또한 이식환자는 전신의 면역반응을 억제시키기 위해 면역억제제를 투여받는데 이때문에 감염증이 쉽게 발생한다.
HLA-G2량체는 다른 MHC 분자를 타깃으로 하고 있지만, 호르츠스코 박사는 “HLA-G는 MHC를 매개하지 않고 다른 세포에 작용할 수 있어 HLA-G의 모든 형태가 MHC의 발현을 억제시키는 것은 아니다”고 지적하고 있다.
박사팀은 암환자를 대상으로 HLA-G2량체의 발현량을 측정하는 것도 계획 중이다.
박사는 암세포가 그 조직 발현을 약화시키고 면역계 레이더망에서 빠져나간다는 증거를 제시하고 “암세포에서는 이미 MHC의 발현이 억제돼 있다. 우리는 백혈병, 림프종, 흑색종, 유방암 등이 어떤 형태의 HLA-G를 이용할지 그리고 발현량의 변화도 확인해야 한다. 암이 면역응답을 피하는 기전은 HLA-G를 매개하는 것만은 아니겠지만 암이 HLA-G를 이용하지 못하게 할 수 있다면 암을 타깃으로 하여 자기 파괴를 촉진시키는 새로운 방법을 발견할 수 있을 것”이라고 말하고 있다.
최근에는 미국다발성경화증학회(NMSS)의 지원으로 다발성 경화증(MS) 환자를 대상으로 MHC의 발현을 억제시키면 신경척수막에 대한 면역계의 공격을 둔화시키거나 정지시킬 수 있는지를 확인하는 연구도 실시된바 있다.