【독일 뮌헨】지난 8월 30~9월 3일까지 독일 뮌헨에서 유럽심장병학회가 열렸다. 이번 대회에서는 특히 주목할만한 대규모 스터디 결과가 발표돼 개최 이전부터 주목이 모아졌다. 그 가운데 중요할만한 스터디를 모아 하이라이트로 보도한다.
∼BEAUTIFUL study∼
심박수 분당 70박 이상은 관상동맥질환·좌실기능 부전환자 위험인자
유럽에서는 만성 안정협심증에 대해 동방결절의 If전류를 선택적으로 억제하여 심박수를 감소시키는 심박수억제제 이바브라딘(ivabradine)이 사용 승인돼 현재 사용 중이다.
이런 가운데 영국왕립브롬프턴병원 킴 폭스(Kim M. Fox)씨가 관상동맥 질환이나 좌실기능 부전환자에 이바브라딘이 얼마만큼의 효과를 발휘하는지 검토한 BEAUTIFUL 시험 결과에 대해 보고했다.
1차 엔드포인트에서는 이 약물의 유의한 효과가 나타나지 않았지만, 시험시작 당시 심박수가 1분당 70박 이상인 환자에서는 심근경색으로 인한 입원이나 관상동맥 혈행재건술의 위험을 낮추는 것으로 나타났다.
또한 심박수 70박 이상은 관상동맥질환의 위험인자가 될 수 있다는 사실도 밝혀졌다. 이 연구는 이번 학회 뿐만 아니라 Lancet(2008; 372: 807-821)에도 게재됐다.
70박 이상 관상동맥질환에는 심박수 억제가 효과적
이 시험은 33개국 781개 병원이 참가하여 무작위 위약대조 이중맹검비교 시험으로 실시됐다.
대상은 심근경색 기왕력 등 관상동맥질환자 또는 좌실구출률이 40% 미만인 좌실기능 부전환자로, 이바브라딘 5mg(7.5mg까지 증량) 투여군(5,479례)과 위약군(5,438례)으로 무작위 배정했다.
추적기간(중앙치)은 19개월. 최적치료 실시 후 시험제가 투여됐다. 약제별 복약률은 레닌·안지오텐신계 억제제 91%, β차단제 87%, 항혈소판제 94%, 지질억제제 76% 등이었다.
시험시작 당시 평균 심박수는 1분당 71.6박으로, 이바브라딘군은 시험시작 12개월 후 6박이 낮아졌다.
심혈관질환 관련 사망 및 심부전, 심근경색에 의한 입원을 비롯한 복합 1차 엔드포인트의 발생은 이바브라딘군 15.4%, 위약군 15.3%로 양쪽군에 차이는 없었다(위험비 1.00, P=0.94).
사망 관련 항목이나 심부전 관련, 관상동맥 질환 관련 항목도 양쪽군에 유의차는 없었다.
시험시작 당시 심박수가 70박 이상인 환자만을 대상으로 평가한 결과, 1차 엔드포인트에는 유의차가 없었지만, 2차 엔드포인트인 치사성, 비치사성 심근경색에 의한 입원은 36%(P=0.001), 관상동맥 혈행재건술은 30%(P=0.0016), 각각 위약군에 비해 이바브라딘군에서 위험저하가 유의하게 나타났다.
또한 대상자 전체에서 심박수 70박을 기준으로 비교한 결과, 70박 이상인 환자(2,693례)는 70박 미만인 환자(2,745례)에 비해 심혈관사망이 34%, 심근경색으로 인한 입원이 46%, 심부전으로 인한 입원이 53%, 혈행재건술이 38%, 각각 유의하게 많아졌다.
시험총괄자인 폭스 씨는 “관상동맥질환자의 약 절반은 70박 이상이며 이러한 환자는 이바브라딘으로 심근경색이나 혈행재건술의 위험을 낮출 수 있다”면서 향후 심박수 관리에도 유의하여 진료해야 한다고 강조했다.
※Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction
∼SEAS 시험∼
대동맥협착증에 엄격한 지질저하요법 의미 없어
대동맥협착증의 발병·진행에는 고 콜레스테롤혈증이 위험인자라는 점에서 지질저하요법이 개선 효과가 있을 것으로 기대돼 왔다.
그러나 지난 7월 언론에 공개된 SEAS※시험의 결과에서는 스타틴과 소장 콜레스테롤 트랜스포터를 이용한 엄격한 지질저하요법군(이하 지질저하군)은 위약군에 비해 유의한 개선효과가 나타나지 않은 것으로 나타났다.
아울러 지질저하군에서 암 발병 및 사망위험이 높아진 것으로 나타나 최종 분석에 주목이 모아졌다.
노르웨이 울레발대학병원 예방의학과 테르예 페더슨(Terje Pederson)씨는 SEAS 시험과 동일한 디자인으로 실시된 다른 시험까지 포함한 분석을 보고하고 “다른 시험에서는 암 위험이 증가하지는 않았으며 SEAS 시험에서 나타난 위험 증가는 우연일 가능성이 높다”고 말했다. 결과는 NEJM온라인판에 게재됐다.
SEAS 시험에서 암발병·사망위험 상승은 ‘우연’
이 시험은 유럽 173개 병원이 참가한 무작위 위약대조 이중맹검비교 시험. 대상은 45∼85세이고 경도∼중등도 무증후성 대동맥협착증을 가진 환자.
4주간 관찰 기간을 통해 1일 심바스타틴 40mg+에제티밉 10mg 투여군(944례)과 위약군(929례)으로 나누었다. 추적기간(중앙치)은 52.2개월.
투여군의 8주 후 LDL 콜레스테롤치는 시험시작 전보다 61.3% 낮아져, 평균 53mg/dL였다.
복합 1차 엔드포인트(대동맥판치환술, 심혈관사망, 대동맥협착증에 의한 심부전, 비치사성 심근경색, 비치사성 출혈성 뇌졸중, 관상동맥 우회로술, 관상동맥중재술, 불안정 협심증에 의한 입원)의 발생은 투여군 333례(35.3%), 위약군 355례(38.2%)로 양쪽 군 사이에 유의차는 없었다.
2차 엔드포인트에 대해서는 대동맥 관련 질환에서는 차이가 나타나지 않았지만 허혈성심질환 위험은 투여군이 위약군에 비해 22% 유의하게 낮아졌다(P=0.02).
이 가운데 관상동맥우회로술을 해야 하는 빈도가 투여군에서 크게 낮아졌다. 페더슨 씨는 “대동맥협착증에 대한 지질저하요법의 유용성을 관찰한 일부 시험결과만으로는 일관된 결론을 내릴 수 없다. 현재 진행 중인 다른 시험 결과도 기다려 보아야 한다”며 신중하게 설명했다.
한편 안전성 관련 검토에서는 심각한 부작용이 양쪽군 모두 약 50%로 같았지만, 암 발병에 관해서는 위약군이 70례(7.5%)인데 비해 투여군은 105례(11.1%)였다.
투여군에서 증가가 나타난 암 종류는 피부암, 위암, 전립선암이지만 통계학적으로 유의하게 증가하지는 않았다.
SEAS 시험과 동일한 디자인으로 현재 진행 중인 2개 시험(IMPROVE-IT, SHARP)은 투여군과 위약군에서 각 군 1만례 이상의 환자수를 대상으로 하고 있지만 암의 발병 및 사망률이 높아지는 현상은 나타나지 않았으며 양쪽 시험과 SEAS 시험을 합쳐도 투여군의 암의 발병 및 사망률이 높아지지 않았다.
이 결과에 대해 하버드대학 브리검여성병원 유게 브라운왈드(Eugue Braunwald)씨는 “현재로서 이 치료에 의한 암 위험 상승을 보여주는 근거는 나타나지 않았다. 시험안전 검토위원회에서도 다른 2건 시험을 실시하도록 결정했다”고 말해 나머지 2건의 시험의 결과에 따라 최종 결론이 내려질 것으로 보인다.
※Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis
∼REVERSE 시험∼
경증∼중등증 심부전에 대한 CRT 효과 시사
미국과 유럽에서 심장재동기요법(CRT)의 적응증은 뉴욕심장협회(NYHA) 심기능 분류 III∼IV도에서 QRS 120msec 이상이 주류를 이루고 있다.
이러한 NYHA I∼II도에 해당하는 경증∼중등증 심부전에 대한 CRT 도입의 효과가 REVERSE※시험에서 검토됐다.
올해 미국부정맥학회에서 보고된 1차 결과에서는 이들 환자군에서의 CRT 효과가 밝혀지지 않았지만 이번 분석에서는 다른 결과가 나타났다.
CRT-on군에서 심기능개선, 심부전에 의한 입원 감소
이 시험의 대상은 NYHA I∼ II도에서 QRS 120ms 이상, 좌실구출률(LVEF) 40% 이하, 심초음파에서 좌심실이 확장된 것으로 확인된 증례였다.
구미의 다시설 무작위 이중맹검 비교시험에서 대상자 전체에 대해서 CRT가 이식된 이후 2 대 1의 비율로 CRT-on군(419례)과 CRT-off군(191례)으로 나누었다.
북미 참가자 348례는 12개월 후, 유럽의 참가자 262례는 24개월 후까지 추적했다.
12개월 추적 결과에서는 복합 1차 엔드포인트(총사망, 심부전에 의한 입원, 심부전의 악화에 의한 크로스오버, NYHA 분류 악화, 환자 종합평가)에서 양쪽군 사이에 유의차는 없었으며, CRT-off군에서는 나빠진 환자가 21%인데 비해 CRT-on군은 16%로 유의차가 없었다(P=0.10).
유럽 참가자는 북미 참가자에 비해 삽입형 제세동기(ICD) 이식률이 낮고 QRS가 길어지는 경향을 보였다.
유럽 참가자의 24개월간 추적 결과는 현재 진행 중이며 이번 발표에서는 18개월째 분석 결과가 나타났다.
이에 따르면 CRT-off군(82례)에 비해 CRT-on군(180례)에서는 심부전의 임상적 결과를 관찰한 1차 엔드포인트의 악화는 CRT-off군이 29%인데 비해 CRT-on군에서는 15%로 CRT-on군에서 유의하게 억제됐다(P=0.007).
또한 CRT-on군에서는 LVEF 등이 유의하게 개선됐으며 리모델링 개선이 나타났지만 증후적으로는 유의한 개선은 아니었다.
그러나 심부전에 의한 첫번째 입원에 대해서는 18개월째에 CRT-off군이 11.2%인데 비해 CRT-on군에서는 3.9%로 첫번째 입원이 유의하게 연장됐다(P=0.03).
시험총괄자인 캐롤린스카병원 순환기내과 린드(C. Linde)씨는 “CRT는 경증∼중등증 심부전 환자에서도 질환의 진행을 억제시킬 수 있다”고 말했다.
이번 시험에 대해 언급한 그리스 헤라키온병원대학 피노스 바르다스(Panos E. Vardas)씨는 “CRT의 적응 확대에 대해서는 의료경제적인 효과나 기기를 이식하는 위험과 효과를 신중히 검토해야 한다”고 지적하고 다른 시험의 결과도 고려하면서 가이드라인을 만들어야 한다고 지적했다.
※Resynchronization reverse remodeling in systolic left ventricular dysfunction
∼ATHENA 시험∼
신규 항부정맥제가 심방세동환자의 뇌졸중발병 위험 낮춰
심방세동은 심혈관질환의 위험인자 중 하나이며 뇌졸중은 가장 중요한 결과라고 할 수 있다. 지금까지 항부정맥제를 이용한 동조율 유지로 뇌졸중 발병이 억제됐다는 지견은 없었지만 ATHENA※시험의 post-hoc 분석에서 신규 항부정맥제이자 심박 관리효과도 갖고 있는 dronedarone이 심방세동 환자의 뇌졸중 발병을 억제시키는 것으로 나타났다. 캐나다 맥매스터대학 스튜어트 콘놀리(Stuart J. Connolly)씨가 보고했다.
아미오다론과 비교시험도 진행 중
이번 시험은 37개국 550개 병원에서 실시된 다시설 전향적 무작위 이중맹검비교연구.
대상은 75세 이상 또는 75세 이하에서 심혈관 위험인자를 가진 심방세동 환자. dronedarone 1일 400mg×2회 투여군(2,301례)과 위약군(2,327례)으로 나누고 평균 21개월 추적관찰했다.
양쪽군 모두 β차단제, Ca길항제, 레닌·안지오텐신계 억제제, 스타틴, 항응고제, 디곡신 등으로 최적의 치료를 받고 있었다.
1차 엔드포인트(심혈관질환에 의한 입원 및 전체 사망)는 위약군에 비해 dronedarone군에서 24% 유의하게 낮아졌다(P<0.001).
2차 엔드포인트인 심혈관질환 사망 역시 dronedarone군에서 29%유의하게 낮아졌다.
시험대상자에서 뇌경색 발병위험의 지표가 될 수 있는 CHADS2 점수는 평균 약 2점이었으며 전체의 약 3분의 2가 2점 이상이라는 점에서 볼 때 대상은 중등도∼중증의 경색 위험을 가진 환자군으로 판단됐다.
환자는 가이드라인에 따라 항혈전요법을 받은 다음 시험에 참여했다.
그 결과, 위약군에 비해 dronedarone군에서 뇌졸중 발병위험이 34% 낮아졌으며(95%신뢰구간 0.46∼0.96, P=0.027), 이외에도 뇌졸중, 급성관증후군, 심혈관질환 사망의 복합 엔드포인트의 발생은 32%(P<0.001) 유의하게 감소했다.
이러한 경향은 항혈전치료의 종류와 무관했지만 CHADS2점수가 2점 이상이고 울혈성 심부전이 있거나 고혈압, 당뇨병을 가진 경우에 dronedarone이 유의한 우위 효과를 보였다.
다변량 분석에서는 뇌졸중의 유의한 위험인자로 dronedarone 비투여, 고령, 뇌졸중 기왕력 및 일과성 뇌허혈발작 기왕력을 들 수 있었다.
Dronedarone는 III군 약물로 자리잡을 수 있지만 기존 항부정맥제에 비해 장기 독성이 낮고 torsade de pointes(비정형 심실빈박 발작)나 폐렴 발병 등의 중증 부작용이 적다고 알려져 있다.
현재 동일한 III군제인 아미오다론과 직접 비교하는 DIONYSOS 시험이 진행 중이다.
시험총괄자인 콘놀리 씨는 기존 항혈전치료가 실시된 이후 dronedarone이 뇌졸중 위험을 낮춘 사실에 대해 “항부정맥제로 뇌졸중 위험을 낮추기는 이번이 처음”이라고 평가했다.
이번 시험에 대해 코멘트한 독일 아스클레피오스 클리닉 세인트 게오르그 칼 하인즈 쿠크(Karl-Heinz Kuck) 씨도 “심방세동 치료 시에 가장 중요한 관심사인 뇌졸중 발병을 30% 억제시킨 것이 이번 시험의 최대 수확”이라고 말했다. 그는 그러나 경도이지만 dronedarone군에서 크레아티닌치가 높아졌다는 점에서 장기 안전성에 대한 검토의 여지가 있다고 말했다.
※A placebo-controlled, double-blind, parallel arm trial to assess the efficacy of dronedarone for the prevention of CV hospitalization or death from any cause in patients with Af/af
∼GISSI-HF시험∼
n-3계 다가불포화지방산 만성심부전환자 사망위험 낮춰
증후성 만성심부전환자에게 n-3계 다가불포화지방산(n-3 PUFA) 및 스타틴을 기존 치료에 추가했을 때 나타나는 효과가 GISSI-HF※시험에서 검토됐다.
이에 따르면 n-3 PUFA가 사망위험 및 심혈관질환에 의한 입원 위험을 유의하게 낮춰주는 것으로 나타났지만, 스타틴의 효과는 나타나지 않았다.
이 시험에서는 심근경색 발병 후 환자에 대한 n-3 PUFA의 사망 위험 감소효과를 이미 보고했다. 결과는 Lancet 온라인판에 게재됐다.
스타틴 추가 효과 안보여
이 시험은 이탈리아 357개 병원이 참가한 다시설 무작위 위약대조 이중맹검 비교시험.
대상은 뉴욕심장협회(NYHA) 심기능 분류 II∼IV도에 해당하는 증후성 만성심부전환자. n-3 PUFA의 효과를 확인하는 시험과 스타틴 효과를 확인하는 시험으로 나누어 검토됐다.
1일 n-3 PUFA1g 투여군(3,494례)과 위약군(3,481례)을 비교한 시험의 추적기간(중앙치)은 3.9년.
심부전의 원인으로는 허혈성이 약 절반을 차지했으며 확장성이 30%, 그리고 고혈압성은 15%였다. NYHA III∼IV도는 36%였다.
1차 엔드포인트는 전체 사망, 전체 사망 및 심혈관질환에 의한 입원 등 2개 항목.
전체 사망의 발생률은 n-3 PUFA군 27.3%인데 비해 위약군 29.1%이고, n-3 PUFA군에서 유의하게 낮아졌다(위험비 0.91, 95%신뢰구간 0.833∼0.998, P=0.041).
NNT(number needed to treat)는 56명에 투여하여 1명의 목숨을 살릴 수 있다는 의미인 56이었다.
전체 사망 및 심혈관질환에 의한 입원 빈도에 대해서도 위약군이 59.0%인데 비해 n-3 PUFA군에서는 56.7%로 유의하게 낮아졌으며(위험비 0.92, P=0.009), NNT는 44였다.
환자별 분석에서는 좌실구출률(LVEF)이 40%를 넘는 환자군에서는 n-3 PUFA의 우위성이 나타나지 않았지만, 다른 환자군에서는 이 치료의 우위성이 입증됐다.
시험총괄자인 이탈리아 치료과학연구소 루이지 타바치(Luigi Tavazzi) 씨는 시험전 예측한 수치보다 n-3 PUFA군의 위험 감소폭이 작았다고 말했지만 레닌·안지오텐신계 억제제 93%, β차단제 65%, 이뇨제 90% 등 “기존 최적치료를 받으면서 이 약을 추가하는 것은 의미가 있다”고 평가했다.
한편 스타틴(로스바스타틴 1일 10mg)의 효과를 관찰하기 위해 스타틴군(2,285례)과 위약군(2,289례)으로 무작위로 나누었다.
스타틴 투여군의 LDL 콜레스테롤은 시험시작 당시 평균 121mg/dL에서 3년째에 평균 89mg/dL까지 낮아졌다.
전체 사망 발생률은 스타틴 투여군 28.8%, 위약군 28.1%로 유의차는 없었다. 전체 사망 및 심혈관질환에 의한 입원에 대해서도 양쪽 군에 유의차는 없었다.
고령자, LVEF 40% 이상, 당뇨병 유무 등 환자 배경 별로 관찰한 서브 분석에서도 일관된 결과가 나타나 양쪽 군에 유의차는 나타나지 않았다.
※Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell' Infarto Miocardico Heart Failure
∼TRANSCEND 시험∼
높은 내약성있지만 심혈관질환 고위험환자에서 ARB에 의한 유의한 개선효과 없어
기침이나 부종 등의 부작용 때문에 ACE억제제를 복용할 수 없는 환자는 약 20%로 알려져 있다. ACE억제제에 내약성이 없는 심혈관질환 위험이 높은 환자를 대상으로 안지오텐신II 수용체길항제(ARB)의 효과를 확인하는 TRANSCEND※시험 결과에 따르면 위약군에 비해 심혈관질환 위험이 유의하게 개선되지는 않았다.
하지만 심부전에 의한 입원을 제외한 2차 엔드포인트는 유의하게 감소한 것으로 밝혀졌다. 맥매스터대학 인구보건조사연구소 쿤 테오(Koon K. Teo)씨가 보고했다.
2차 엔드포인트 유의하게 개선
이 시험은 40개국 630개 병원에서 실시된 무작위 위약대조 이중맹검비교 시험.
이미 보고된 ONTARGET 시험에서 ACE억제제에 내약성이 없는 심혈관질환고위험 환자가 이번 시험대상이 됐다.
테르미살탄 80mg투여군(2,954례) 또는 위약군(2,972례)으로 배정하여 추적기간(중앙치)은 56개월.
시험종료시 치료상황은 이뇨제와 Ca길항제 사용률이 위약군에서 유의하게 많았다는 사실(P<0.0001) 외에는 항혈소판제나 β차단제, 스타틴은 양쪽군에서 같았다.
양쪽군의 혈압 차이는 텔미살탄군에서 평균 4.0mmHg 낮았다. 시험치료제를 중지한 사례는 텔미살탄군이 9%적었다(P= 0.055).
심혈관질환사, 심근경색, 뇌졸중, 심부전에 의한 입원 등의 복합 1차 엔드포인트의 발생은 텔미살탄군에서 15.7%로, 위약군 17%에 비해 낮은 경향을 보였지만 유의하지는 않았다(위험비 0.92, 95%신뢰구간 0.81∼1.05, P=0.2158). 혈압차이를 보정해도 결과는 마찬가지였다.
심부전에 의한 입원을 제외한 심혈관질환사, 심근경색, 뇌졸중에 의한 2차 엔드포인트의 발생은 위약군에 비해 텔미살탄군에서 13% 유의하게 낮아졌다(P<0.05). 심근경색이나 뇌졸중의 발병은 텔미살탄군에서 낮아지는 경향을 보였지만 심혈관질환사나 심부전에 의한 입원 발생률은 양쪽군에서 같았다.
뇌졸중 기왕례를 대상으로 텔미살탄의 효과를 검토한 PRoFESS와 TRANSCEND를 합친 메타분석에서는 심혈관질환사, 심근경색, 뇌졸중, 심근경색, 심부전에 의한 입원의 발생률이 텔미살탄군에서 유의하게 낮았지만(P=0.026), 시험시작 6개월 이내와 6개월 이후로 나누어 분석한 결과, 6개월 이내에는 텔미살탄군 4.2%, 위약군 3.7%로 텔미살탄군이 많은 경향을 보였다(P=0.075). 6개월 이후는 텔미살탄군이 유의하게(P<0.001) 양호했다.
테오 씨는 텔미살탄의 내약성을 높이 평가했지만 심부전에서는 효과가 나타나지 않았다는 점을 들어 “ONTARGET와 동일한 결과”라고 설명했다.
※Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE intolerant Subjects with Cardiovascular Disease