【뉴욕】 맥길대학 임상역학과 사샤 베르나츠키(Sasha Bernatsky) 박사팀은 증례대조 연구결과 사이클로포스파마이드를 투여받은 류마티스관절염(RA) 환자에서는 혈액 악성신생물(hematologic malignant neoplasms)의 상대적 위험이 가장 높게 나타났다고 Archives of Internal Medicine(2008; 168: 378-381)에 발표했다.

 

3개 약물 중 최고 발생률

 

이번 연구는 RA환자 2만 3,810례를 대상으로 1980년 초부터 2003년 말까지 실시됐다. 연구대상인 RA환자는 모두 항류마티스제(DMARD)로 치료받고 있었으며 암환자의 과거력은 없었다.

 

등록 당시 평균 61.7세[표준편차(SD) 14.6세], 70.1%가 여성이었고 평균 추적관찰 기간은 6.7년(SD 5.1년)이었다.

 

그 결과, 619례(2.6%)에서 혈액악성 신생물이 발생했다(림프종 346례, 백혈병 178례, 다발성 골수종 95례).

 

치료시작 후 발생한 혈액 악성신생물의 조정 전 이환율비는 메토트렉세이트군에서 1.18[95%신뢰 구간(CI) 0.99～1.40], 아자티오프린군에서 1.44(1.01～2.03), 사이클로포스파마이드군에서 2.21(1.52～3.20)이었다.

 

조정 후 추정치 상에서 볼 때 혈액 악성신생물 위험이 사이클로포스파마이드군에서 가장 높아지는 것으로 나타났다(이환율비 1.84, 95%CI 1.24～2.73).

 

대상을 림프종에만 한정시키면 사이클로포스파마이드군의 조정 후 이환율비는 2.12(95%CI 1.33～3.54), 메토트렉세이트군에서는 1.23(동0.97～1.57), 아자티오프린군에서는 1.09(0.67～1.77), 항종양괴사인자(TNF)약물 군에서는 2.14(0.58～17.1)였다.

 

위험상승 오래전에 지적

 

고전적 DMARD에 비해 새로운 RA치료제가 혈액 악성신생물 위험을 높이지 않을 것이라는 추측에 대해 베르나츠키 박사팀은 ꡒ신규 치료제의 위험을 평가할 때에는 모든 치료제나 병용제의 영향을 신중히 검토해야 한다ꡓ고 신중한 자세를 요구했다.

 

실제로 이 대학병원에서는 2002년까지 생물학적 제제를 처방하지 않았기 때문에 임상 사용경험은 아직 짧다.

 

박사팀은 앞서 발표한 연구에서 DMARD가 혈액 악성신생물의 이환율을 높인다는 사실을 제시했다.

 

직접적인 유전자 돌연변이나 이상(異常) 세포의 소실을 방해할 수 있으며 동시에 면역학적 감시 기구가 장애를 받게되는게 발병 기전으로 보고 있다.

 

또한 항TNF제 등 신규 치료제를 사용하는 환자에서 림프종 발생과 관련한 여러가지 보고도 발표됐다.

 

박사팀은 연구 보고에서 DMARD와 RA 관련 연구에 대해 소개했다.

 

사이클로포스파마이드를 이용해 RA를 치료한 후 발생한 악성 신생물에 관한 1987년의 장기증례대조 추적관찰 연구에서는 이 약을 투여한 환자와 투여하지 않은 대조 환자 각 119례를 비교했다.

 

평균 추적관찰 기간은 11년 이상이었고, 악성신생물은 사이클로포스파마이드군에서 29례, 대조군에서는 16례가 발생했다(P＜0.05).

 

혈액 악성신생물은 사이클로포스파마이드군 5례, 대조군 1례에서 발생했다.

 

여러 위험인자가 검토됐지만 악성 신생물이 발생한 환자에서는 흡연 기간이 유의하게 길었고 사이클로포스파마이드의 평균 총투여량, 치료기간이 유의하게 증가했다(Baker GL, et al. American Journal of Medicine 1987; 83: 1-9).

 

치료기간도 발암 유발

 

1996년대 비교 코호트 연구에서는 면역억제제를 사용한 환자와 사용하지 않은 환자 각 259례를 비교했다.

 

추적관찰 기간은 10년. 악성신생물이 발생할 상대위험(1.5, 95%CI 0.9～2.3)은 악성신생물로 사망할 상대위험(4.2, 95%CI 1.7～10.0)보다 낮았다.

 

또한 이 연구에서 면역억제제를 사용하면 RA환자는 10년간 악성신생물 발생 위험이 높아지지만, 다른 원인에 의한 사망률은 상승하지 않는 것으로 나타났다(Jones M, et al. British Journal of Rheumatology 1996; 35: 738-745).

 

1999년에 보고된 연구에서는 15개국 1,773례의 RA환자를 대상으로 10년간 추적관찰하는 동안 특정 악성신생물의 발생 위험과 면역억제제 복용 기간의 관련성을 검토했다.

 

치료기간이 가장 긴 환자군과 짧은 환자군을 비교하자 면역계암, 피부암, 방광암을 조정한 후 이환율비는 3.74(95%CI 1.48～9.47)였다.

 

각 류마티스성 질환로 인한 악성신생물의 위험 상승 외에 특정 악성신생물 위험이 면역억제요법의 사용 기간과 관련해 높아지는 것으로 나타났다(Asten P, et al. Journal of Rheumatology 1999; 26: 1705-1714).

 

2004년 연구에서는 1만 8,572례의 환자를 대상으로 메토트렉세이트와 항TNF 요법의 효과가 검토됐다. 여기서는 림프종의 표준화 이환율비가 1.9(95%CI 1.3～2.7)로 나타났다.

 

그러나 CI가 치료군 간에 중복돼 RA치료와 림프종 발생이 관련한다는 사실을 제시하기에는 데이터가 만족스럽지 못했다.

 

연구자들은 "RA환자에서는 림프종의 발생률이 높아진다"고 말하고 있다(Wolfe F, et al. Arthritis & Rheumatism 2004; 50: 1740-1751).

 

질환 경과에 면역억제제가 영향

 

2005년 연구에서는 항TNF약물이 림프종 위험을 높일 수 있다는 가능성이 제시됐다.

 

에터나셉트나 인플릭시맙을 투여받은 환자 757례를 대상으로 한 위험분석에서는 항TNF 요법을 받은 환자에서 나타난 림프종의 상대 위험은 4.9(95%CI 0.09～26.2)였다.

 

표준치료를 받은 RA환자군에서는 배경 집단과 비교했을 때 전체적인 종양 위험이 높아졌다.

 

항TNF제와 관련한 림프종 위험 상승이 높아진다는 데이터는 일부 환자에서 얻어진 것으로 좀더 검토가 필요하다(Geborek P, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2005; 64: 699-703).

 

2006년의 증례 연구에서는 1964～95년에 악성 림프종에 걸린 RA환자 378례(7만 4,651례로 구성된 스웨덴 주민 베이스 코호트)와 같은 수의 대조 환자가 비교됐다.

 

이 연구에서는 RA치료의 영향이 아니라 만성염증 자체의 영향이 검토됐다.

 

림프종의 상대 위험은 누적 질환 활동성을 10개로 나누었을 때 7분위로 약간 상승한 후 급격하게 상승했다[위험비:9분위 9.4(95%CI 3.1～28.0), 10분위 61.6(95%CI 21.0～181.0)].

 

이 논문의 저자는 "림프종 위험은 중증도가 높은 RA환자에서 크게 높아진다. RA에서는 치료의 영향보다 염증에 의한 높은 질환활동성이 위험결정 인자"라고 말하고 있다(Baecklund E, et al. Arthritis & Rheu-matism 2006; 54: 692-701).

 

한편 RA에서 나타나는 혈액 악성신생물 위험과 질환 경과 및 면역억제제의 관련성에 대해서는 결론을 얻을 수 없었다.

 

최근 연구에서 나온 데이터에서는 질환 경과와 면역억제제는 모두 중요한 요인으로 나타났다.