조기위암의 내시경적 치료에 있어 기존 적응증 뿐만 아니라 확대적응에 있어서도 의사간에 의견이 일치하지 않고, 의료기관마다 차이가 있다. 그러나 영남대의대 내과학교실 장병익 교수는 주제발표를 통해 “ESD(내시경 점막하 박리법)는 개복술이 필요없고, 단기간 입원으로 안전하게 위암치료를 받을 수 있고, 환자의 삶의 질도 높일 수 있어 더 확대될 것”이라고 밝혔다.

조기위암 ESD확대적응 찬반양론
찬-일괄절제, 환자 삶의 질 개선 등 장점많아
반-합병증 높고, 완치기회 놓칠 수 있어


ESD목적은 병변 일괄절제


ESD의 장점은 크기, 위치, 시간에 구애받지 않고 시술이 가능하다는 것이다. ESD의 기본술기는 병변주위표시와 점막하 주사까지는 일반적인 EMR과 동일하며 이후 여러 가지 절개도를 이용해 병변 주위를 360도 절개하고 점막하층을 박리하여 병변을 절제회수하는 과정이다. 이러한 ESD의 목적은 병변을 일괄절제하는데 있다.

이를 바탕으로 조기위암의 내시경 치료에서 ESD는 큰 병변에도 일괄절제를 할 수 있어 획득된 조직으로부터 침윤도, 림프선, 혈관 등의 침습에 대한 충분한 병리학적 평가를 받을 수 있다.

이론적으로는 잔류와 국소재발의 염려가 없고, 궤양의 반흔이 있는 병변도 절제가 가능하다. 또 기존의 내시경적 점막절제술로 제거할 수 없던 소만이나 후벽의 병변에서도 시행할 수 있다는 장점이 있다.

림프절이 문제

위암에 대한 내시경적 절제술의 기본개념은 내시경만으로도 암병소가 확실하게 제거되고, 림프절 전이가 있는 병변이 대상이다. 문제는 림프절이다.

림프절 전이에 관여하는 위험인자는 암의 크기, 조직형, 심달도, 궤양의 반흔 유무에 있다. 따라서 이런 인자들을 내시경적 치료전에 평가하는 것이 바람직하다.

일본에서는 이에 대한 연구가 진행되어 2001년 일본위암학회에서 위암치료 가이드라인이 공표됐다. 이에 따라면 일괄절제가 가능한 조기위암(크기가 2cm 이하)이고, 분화형암이면서 점막내 국한된 암으로 함몰형에서는 괘양 반흔이 없는 암으로 되어 있다. 그러나 ESD 시술경험의 축적과 방법이 개선되면서 너무 제한적이라는 주장이 제기되고 있다.

ESD 일괄절제율 더 높아

Tada등은 기존의 적증점을 대상으로 내시경적 절제술을 한 결과 10년 생존율이 외과적 수술과 차이가 없다고 보고했다. 또 다른 일부 보고에서는 ESD의 일괄절제율이 98%, 일괄절제된 경우의 완전절제율은 93%고, 병변의 크기가 3cm이상인 경우 일괄절제율이 82%, 궤양이 89%였다.

이는 기존의 절대적 적응증만을 대상으로 한 경우보다 ESD의 일괄절제율이 훨씬 높아진 것. 침윤도에서도 점막하를 침범한 위암환자 245명을 수술한 결과 sm1까지 침범된 위암에서 크기가 2cm이하면 림프절 전이가 없음이 보고되면서 조기위암의 내시경적 절제술의 확대적응이 조심스럽게 제안됐다.

2000년 Gotoda등은 위암으로 외과적 절제술을 시행한 5,265명의 환자를 대상으로 림프선 전이여부의 예후인자에 대한 연구에서 분화형 점막암은 궤양이 없는 경우 크기와 상관없이 림프절전이가 없고, 궤양이 있는 경우에도 크기가 3cm이하면 림프절 전이가 없었다.

미분화형의 경우에도 2cm이하의 점막암에서는 림프절 전이가 없다고 했다. 또 점막하층까지 침범한 경우에도 림프관과 혈관침범이 없는 경우 크기가 3cm이하거나 점막하층이 침범정도가 sm1인 경우 림프절 전이가 없었다. 따라서 이런 경우 국소적인 치료의 적응으로 확대할 것을 제안했다.

내시경치료를 첫 치료로

Ono 등은 병변의 직경이 3cm이하고, 궤양이 없는 돌출 혹은 함몰형이면서 분화형의 조기위암에서 내시경적 치료를 시행한 445명의 환자를 대상으로 한 연구결과 22명(5%)의 환자에서 출혈 및 천공, 74명(17%)의 환자에서 점막하 침범으로 수술적 치료를 했다.

하지만 최장 120개월(평균 38개월)까지 추적한 결과 암과 관련되어 사망한 예가 없었다. 따라서 내시경적 치료를 첫 치료로 고려할 것을 강조했다.

다른 연구에서는 sm1을 sm1a(30μm 이하)와 sm1b(300μm 이상의 sm1)로 세분하여 분석한 결과 분화형의 경우 크기가 3cm이하인 sm1a의 점막하층을 침범한 조기위암에서는 림프절 전이가 없었다.

Oda 등은 내시경 소견을 바탕으로 한 확대적응증과 ESD 후 조직소견에 따른 확대적응증을 제안했으며, 고토다 등의 것과 유사하다.

Gotoda 등은 미분화형이라도 점막에 국한되어 있고, 림프선 및 혈관전이 및 궤양이 없고 3cm미만의 병변일 경우 ESD 확대적응이 된다고 했다. 이런 확대적응이 계속해 발표되고 있지만 체계적으로 관리된 연구결과의 빈약으로 임상의사 호응도가 떨어지는 것이 사실이며, 국내(특히 대한소화기내시경학회 산하 EMR연구회)에서도 이에 대한 연구와 노력이 필요하다.

적응증 확대로 병리의사 역할 중요해져


각종 내시경적 진단기기의 발전으로 병리의사의 역할이 무거워졌다.

이유는 암의 경계에 대한 진단이 향상됐지만 범위를 확정하고, 안전한 변연을 확보하기 위해 동결조직검사 등이 필요한 때가 더 많아졌기 때문이다. 또 절제된 조직에서 암의 수평, 수직적 침습범위와 림프선, 혈관의 침범에 대한 정확한 평가가 이루어져야 하기 때문이다.

이는 환자의 예후와 추적에 중요한 부분이며, 침윤도를 낮게 평가할 경우 수술 및 항암 약물치료 등을 통한 근치적 치료기회를 놓칠 수 있기 때문이다.

물론 지난해 대한병리학회 소화기병리학 연구회에서 표준화된 위암병리보고서 개발로 내시경으로 절제된 조직에 대한 병리의사와 소화기내시경 의사간의 정보 공유는 이루어졌다. 하지만 절제조직에 대한 더욱 좁은 간격으로 절개를 하기 위한 침윤도의 정확한 진단에 대한 요구는 더욱 높아질 것으로 예상된다.

장 교수는 “조기위암의 내시경적 치료에 있어 ESD는 2∼3cm이상의 큰 병변에서도 충분한 변연을 가지는 일괄절제가 가능하다는 점, 궤양의 반흔이 있는 병변에서도 절제가 가능하다는 점, 위치적으로 접근이 힘들어 기존의 방법으로 시술하기 어려웠던 소만이나 후벽의 병변에서도 시술할 수 있다는 점, 개복술을 피하고 위의 본연의 기능을 보존해 환자 삶의 질을 높일 수 있다는 점 등의 장점으로 인해 조기위암의 내시경적 절제술의 적응증이 더 확대될 것으로 예상된다”고 말했다.

ESD의 무분별한 확대는 환자 생존 위협

반면 서울대의대 내과학교실 간연구소 김상균 교수는 조기위암에서 ESD의 확대적응에 반대한다고 밝혔다. 김 교수는 “반대를 위한 반대가 아니고 문제점이 있기 때문에 이를 해결해야 한다는 면에서 지적하게 됐다”고 덧붙였다.

조기 위암의 내시경 치료 적응증 확대에 앞서 전제되어야 할 조건은 환자의 삶의 질 뿐만 아니라 생존율을 희생해서는 안 된다는 점이다. 즉 좁게는 일괄완전절제술이 가능하고, 유의한 합병증을 동반하지 않으며, 림프절 전이 또는 원격전이를 동반하지 않는 조기 위암만을 대상으로 해야 한다는 것이다.

넓게는 최소한 수술적 치료와 비교했을 때 장기생존율을 확보할 수 있어야 한다는 점이다. 따라서 조기 위암에 대한 ESD의 장기적인 예후에 대한 자료가 충분치 않은 상황에서 무분별한 적응증 확대는 환자의 생존율을 위협할 수 있다.

내시경치료 제1원칙-완치가 가능해야 한다

조기위암에 대한 내시경 치료 적응증의 원칙은 완치가 가능해야 한다는 점이다. 즉 기술적으로 완전절제가 가능해야 한다는 면과 림프절을 비롯한 원격전이를 동반하지 않아야 한다는 면이 함께 내포되어 있다.

현재까지 일반적으로 받아들여지고 있는 조기위암에 대한 내시경적 치료의 절대 적응증은 [표1]와 같다.

[표1]조기위암 내시경적 치료의 절대적응증
 

이 적응증은 여러 연구를 통해 원격전이의 가능성이 매우 희박하기 때문에 완치가 가능하다는 점이지만 다른 한편으로는 과거의 내시경 치료 방법으로는 이 이상의 병변인 경우 완전절제술이 어려웠다는 점이다.

즉 종양의 크기가 크고 함몰형인 경우 그렇지 않은 경우에 비해 내시경 완전 절제율이 유의하게 낮기 때문에 수술로 절제된 조직을 이용한 후향적 연구에서 이런 병변의 일부에서는 림프절 전이가능성이 매우 낮음에도 내시경 치료 적응증에서 제외됐던 측면이 있다.

ESD는 이런 완전절제의 제한점을 극복했다. 크기는 제한점이 되지 않아 10cm 이상의 병변도 별다른 합병증없이 절제가 가능하며, 종양의 점막화 섬유화 또는 직접침법으로 인해 궤양이 형성된 병변에서도 완전절제가 가능하다. 따라서 림프절 및 원격전이에 영향을 미치는 종양의 요소만이 조기위암의 내시경치료 적응증을 결정하는 요인이 됐다.

공통적으로 받아들여지고 있는 림프절 및 원격전이의 위험요인은 [표2]와 같다. 그러나 기준이 연구들마다 다른 결과를 보인다.

[표2]림프절 및 원격전이 위험요인
 

ESD 합병증 가능성 높아


ESD가 기존절제술에 비해 크기가 크고 침범깊이가 깊은 병변에서도 일괄절제가 가능하게 돼 치료적응증이 확대되고 있지만 합병증은 더 증가할 가능성이 높다.

즉 병변의 크기가 문제가 되지 않는다고 하지만 병변의 경계에서 안전한 변연을 가지기 위해 확보를 하면 기존의 병변보다 훨씬 더 넓어진다. 이에 대한 시술시간과 시술 중 혹은 시술 후 출혈 혹은 천공합병증은 더 높아질 수 밖에 없다.

또 실제 소만이나 후벽은 점막절제술 못지 않게 시술의 어려움을 겪기 때문에 충분히 숙련된 내시경의사가 시술해야 하며, 이 또한 만만치는 않다. 무엇보다 중요한 것은 내시경을 이용하기 때문에 림프절 절제를 할 수 없다는 단점이 있다.

과거 고전적인 박리생검술에서 출혈과 천공의 합병증은 각각 4∼12%, 1∼3%였지만 ESD에서는 각각 13∼38%, 3∼5% 정도로 높게 보고됐다. 시술시간도 10∼540분 길게 보고됐다.

또 내시경치료적응증 확대와 함께 림프절 전이 가능성이 높아지게 돼 시술전 림프절 전이 여부를 확인하는 것이 중요하다. 현재 사용되고 있는 다중검출 나선형 전산화단층촬영, 초음파내시경 등의 방법은 진단적 민감도, 특이도, 정확도가 크게 미흡한 상황이다. 따라서 림프절 전이여부를 검출할 수 있는 새로운 진단방법들이 수반되어야 한다.

완치 기회 놓칠 수 있어

1986년부터 1998년까지 서울대병원에서 수술을 한 총 2,173명의 조기위암 환자를 대상으로 한 연구에서 점막암의 4.5%, 점막하암의 22.8%에서 림프절 전이가 관찰됐다.
이중 점막암만을 대상으로 했을 때 림프절 전이가 관찰된 총 50명 중 4명은 크기가 2∼4cm로 비교적 컸지만 궤양을 형성하지 않는 분화암이었다. 또 궤양을 형성한 분화암 1명은 크기가 2cm임에도 림프절 전이가 관찰됐다.

미분화형 점막암에서는 궤양을 형성한 경우 2cm이하에서도 림프절 전이가 동반된 환자가 있었고, 점막하층을 침범한 경우에는 분화암임에도 불구하고 1cm 미만에서 림프절 전이가 동반됐다. 비록 비율은 작지만 ESD를 확대 적응하면 완치 기회를 놓칠 수 있음을 시사한다.

장기생존율 향상에 대한 추적관찰 필수

치료내시경 기술의 발전으로 조기위암에 대한 내시경 절제술은 기술적인 측면에서 많은 것을 극복했다. 또 내시경절제술은 다양한 장점으로 인해 더 확대될 것으로 예상된다.

그러나 치료적응증 확대를 위해서는 정확하고 완벽한 완전절제가 필수적으로 수반돼야 하고, 림프절전이를 정확히 예측할 수 있는 새 진단방법 및 위험요인의 통일된 기준이 마련되어야 한다. 또 치료의 궁극적 목표인 환자의 장기생존율에 대한 추적관찰 결과 등이 필수적으로 선행되어야 할 것이라고 김 교수는 강조했다.

한·일 내시경적 점막하절개절제술 적응비교
한-구체적 가이드라인 없고, 시술자 숙련도 따라 결정
일-2004년 위암치료가이드라인 업그레이드 적용 중


한국과 일본은 세계에서 위암의 발생과 사망률이 가장 높은 나라로 알려져 있고, 특히 한국에서는 전체 암 중 발생률 1위로 매우 중요한 질환이다.

이런 상황 때문에 위암에 대한 조기진단과 치료에 대한 연구가 활발히 진행됐으며, 건강검진이 일상화되면서 진행성 위암에 비해 조기위암의 비중이 증가하고 있는 추세다. 더불어 조기위암의 내시경적 치료에 대한 관심이 높아지고 있다. 고대의대 내과학교실 김용식 교수는 연제발표를 통해 ESD(내시경적 점막하 절개절제술)의 적응증에 대해 설명했다.

최근까지도 절제가 가능한 위암 치료는 외과적 수술이 원칙이었다. 그러나 조기위암에 대한 수술적 자료가 축적되면서 병변의 크기나 침습 정도에 따른 림프절 전이 및 예후에 관한 통계분석이 가능해지고, 내시경기기의 개선과 시술경험 축적으로 미세병변 진단 등이 가능해지면서 많아지고 있다.

EMR(내시경적 점막 절제술)법은 1980년 일본에서 시도됐으며, 우리나라는 1980년대말부터 일부병원에서 시술하기 시작했다. ESD법은 flax knife법 등이 개발되면서 1990년대 후반부터 적용되고 있다.

이처럼 조기위암의 내시경적 절제술은 점차 확대되고 있지만 이에 대한 명확한 가이드라인이 마련되지 않아 논란이 있는 상황이다.

림프절전이 없어야 내시경치료적응

근치적 종양치료의 원칙은 인체로부터 종양을 완전 제거하는 것으로 정의할 수 있다. 따라서 이론적으로는 림프절 전이가 없고 국소적으로 근치가 가능한 모든 병변이 내시경치료의 적응으로 분류될 수 있다. 일반적으로 조기위암에서 림프절 전이는 약 10% 내외며, 점막내암의 경우 2∼6%의 전이율을 보이는 것으로 알려져 있다.

그러나 영상진단법이 발달됐지만 전산화 단층 촬영술과 초음파 내시경 검사 등을 통한 수술 전 림프절 전이의 정확한 임상진단은 불가능하다. 따라서 과거에 조기위암을 외과적 수술로 치료한 많은 예의 림프절 전이여부를 분석해 림프절 전이가 없는 조건을 통계학적으로 추론하는 것이 필요하다.

림프절전이의 위험인자는 병변의 크기, 침윤도, 육안소견, 조직학적 분화도, 궤양유무, 림프관 침습유무 등이 있으며, 연구자에 따라 결과의 차이가 있어 이를 토대로 한 내시경적 절제술의 적응증이 제시되고 있다.

일본-2001년 가이드라인 제정 적용

일본은 1980년대 초 조기위암의 치료에 EMR법을 사용하기 시작한 이후 1980년대 후반에 ‘점막에 국한된 병변으로 조직형이 분화형인 암 중 2cm이하 융기암과 궤양이 동반되지 않은 1cm이하 함몰형 암’이라는 조건을 확립했다.

이후 일본 위암학회는 2001년 3월 위암치료가이드라인을 통해 조기위암에서 내시경적 절제술의 적응증을 림프절 전이의 가능성이 거의 없고, 종양의 크기 및 위치가 일괄절제가 가능한 병변으로 정했다.

구체적으로는 2cm이하의 육안적 점막암으로 진단된 병변에서 조직형이 분화형이고, 융기형 병변의 경우에는 상관없지만 함요형에서는 궤양이 없는 경우에 한하는 것으로 했다.

그러나 일부 연구자들은 이런 기준은 너무 제한적이라고 주장하고 있다. 이유로는 ESD시술 경험의 축적과 방법개선으로 ESD 일괄절제율이 98%, 일괄절제된 경우의 완전절제율이 93%로 기존의 절대적 적응증만을 대상으로 한 방법보다 높은 점과 수술을 시행한 대규모 조기위암 환자의 림프절 전이 여부에 대한 자료를 토대로 적응증의 확대를 주장하고 있다.

일본 국립암센터병원의 보고에 따르면 위암으로 수술한 5,365명을 대상으로 한 연구에서 분화형 점막암은 궤양이 없는 경우 크기와 상관없이, 궤양이 있는 경우에도 크기가 3cm이하면 림프절 전이가 없다. 미분화형의 경우에도 2cm이하의 궤양이 없는 점막암에서는 림프절 전이가 없었다.

그리고 점막하층까지 침범한 경우에도 림프관과 혈관 침범이 없는 경우 크기가 3cm이하이고 점막하층의 침범정도가 sm1(500μm이하)인 경우에는 림프절 전이가 없었다. 이를 바탕으로 고토다 등은 확장된 적응증을 주장했다.

그러나 이런 기준은 ESD시술 후 병리조직학적 적응증이며, ESD시행 전 적용할 수 있는 적응증으로 점막하층 침윤의 소견이 없고, 궤양이 없는 경우에는 병변의 크기에 관계없지만 궤양이 있는 경우에는 병변의 크기가 3cm이하인 분화형암을 제시하고 있다.

이외에도 조기위암에서 림프절 전이가 없는 병변의 특성은 보고자에 따라 다양하며 이에 따른 다양한 확대 적응증이 제시되고 있다.

2004년 4월 개정된 위암치료가이드라인에서는 2001년에 정한 내시경적 절제술의 적응증과 비교하여 기본적인 원칙에는 변함이 없다.

그러나 임상적 연구로서 ESD 확대 적응으로 1)크기에 상관없이 궤양 또는 궤양반흔이 없는 분화형 점막암 2)궤양이 있는 경우 크기가 3cm이하인 혈관침범이 없는 분화형 점막암 3)점막하층의 침범정도가 sm1인 혈관침범이 없는 크기 3cm이하의 분화형 암을 포함하고 있다. 또 크기가 2cm이하이고 궤양이 없는 미분화암은 향후 더 많은 연구가 필요하다고 언급하고 있다.

한국-ESD적응증 확장적용

한국에서는 현재까지 조기위암의 내시경치료에 대한 명확한 가이드라인이 정해지지는 않았다. 최근까지 발표된 논문들을 살펴보면 대부분 전통적 적응증인‘점막에 국한된 병변으로 조직형이 분화형인 암 중에서 2cm이하 융기암과 궤양이 동반되지 않은 1cm이하 함요암’과 수술을 할 수 없거나 수술을 거부하는 환자를 대상으로 하고 있다.

그러나 이런 결과는 대부분 전통적인 EMR법을 사용하던 시기의 임상결과들이며, 최근 ESD법을 이용하여 확장된 적응증을 대상으로 한 연구들이 보고되고 있지만 적응증은 연구자에 따라 차이가 있어 향후 대규모 연구가 필요한 실정이다.

조기위암에서 내시경적 치료의 발전과 가이드라인 설정은 주로 일본에 의해 주도되어 왔고, ESD의 적응증 등 치료 가이드라인도 일본 것을 참고하고 있다.

최근 한국에서도 ESD시술이 확산되면서 일본과 같이 확장된 적응증을 사용하는 경우가 증가하고 있으며 이에 대한 보고도 증가하고 있다. 그러나 일부연구에 의하면 ESD는 시술 후 내시경절제술의 적응이 되지 않는 병변이 약 10%이고, 최근에는 조기위암의 미세전이가 논란이 되고 있다.

또 면역조직화학적으로 미세림프절 전이가 양성인 경우가 점막암의 19%, 점막하종양의 34%에 이른다는 보고가 있기 때문에 기술적으로 가능하다고 맹목적으로 적응을 확대하는 것은 경계해야 한다.

따라서 일반적으로 ESD적응이 되더라도 환자의 전신상태와 시술자의 숙련도를 고려해 시술을 결정하는 것이 필요하다.

김 교수는 “향후 대규모 연구를 통한 한국 실정에 맞는 안전한 내시경 치료법 개발과 확대적응증에 대한 내시경 절제술의 장기예후 관찰을 통한 독자적인 가이드라인 정립이 필요하다”고 말했다.