심혈관질환에서 아디포넥틴은 당뇨병과 관련된 전형적인 위험요소에 관여한다. 근거로는 당뇨병 유발유전자와 아디포넥틴 유전자는 둘 다 3q27에 위치하며, 이 유전자 자리의 변이는 제 2형 당뇨병과 낮은 아디포넥틴 농도 두 가지와 관여되어 있기 때문이다.

아디포넥틴
당뇨·관상동맥질환 새 치료가능성 제시
동맥경화증 억제, 내피세포 염증반응 감소

인슐린 감수성호르몬 작용

대부분의 동물 연구결과에서 아디포넥틴은 인슐린 감수성 호르몬으로 작용하고 있다. 아디포넥틴 넉아웃 생쥐는 식이와 관계없이, 고지방, 고과당 식이에서 인슐린 저항성을 유발시켰고, 이 생쥐를 아디포넥틴으로 치료했을 때 인슐린 저항성이 감소됐다. 또 제2형 당뇨병환자의 경우 아디포넥틴이 감소되어 있다.

아디포넥틴은 공복혈당, 인슐린, 인슐린 저항성과 반비례관계를 보이고, 체질량지수와 관계없이 인슐린 감수성에 비례관계를 보인다. 피마 인디언, 일본 및 유럽인들의 연구에서 낮은 아디포넥틴 농도는 비만도의 계수와 상관없이 제2형 당뇨병의 발병과 관계가 있다.

유리지방산, 중성지방 혈당도 감소시켜

아디포넥틴이 인슐린감수성과 관계있는 세포적, 분자적 기전은 여러 요인이 관련되어 있다. 아디포넥틴의 투여는 인슐린 매개성 포도당 흡수를 지방과 근육세포에서 촉진시킨다. 지방산 산화를 증가시켜 혈액의 유리지방산 농도도 감소시키며, 이것이 인슐린 감수성을 증가시킬 수 있다.

다른 작용으로 아디포넥틴이 간에서 인슐린 유도성 당 신성 억제를 강화시키는 것이다. 또 일산화질소(NO)을 생성하여 혈액에 혈류량을 증가시키고, 포도당흡수를 촉진시킨다.

종합하면 이 모든 효과들은 고지방과 과당식이를 받는 생쥐에서 아디포넥틴 투여가 체중을 감소시키고, 유리지방산, 중성지방과 혈당을 감소시킬 수 있다는 것을 설명해준다.

이외에도 인슐린 신호체계를 활성화시켜 인슐린 감수성을 증가시킬 수 있다. 아디포넥틴 작용에 관여하는 주 효소로는 아데노신 모노포스페이트 활성 프로테인 카이네이제(AMPK)다.

최근 연구들에 따르면 아디포넥틴이 2개의 특징적인 아디포넥틴 수용체에 결합하여 효소를 증가시키는 것을 보여주었다. AMPK는 당신생에 관여하는 다른 효소들을 억제하고, 지방산 산화에 관여하는 요소들을 촉진한다.

좋은 지질분포상태 유도

아디포넥틴은 지질이상대사와도 관련이 있다. 즉 고밀도 지단백 농도의 가장 강력한 예측인자며, 혈청 중성지방과 반비례 관계에 있다. 반면 저밀도 지단백과 총콜레스테롤은 아디포넥틴과 관계없는 것으로 나타났다. 결국 아디포넥틴은 지방산 산화를 촉진하여 좋은 지질분포상태를 유도할 수 있다.

한편 흡연 또는 흡연경력은 아디포넥틴 농도의 감소와 연관이 있다. 심장질환이 있는 환자들이 흡연을 하거나 흡연력이 있는 환자들은 비흡연자들보다 체질량지수와 인슐린저항성을 보정했을 때 아디포넥틴 농도가 낮았다.

혈관확장반응과 관계

아디포넥틴과 고혈압과의 관계는 아디포넥틴 결핍생쥐에서 고지방, 고자당 식이가 혈압을 증가시킨다는 결과에서 나타났다. 여러 역학조사에서 혈압은 아디포넥틴과 반비례 관계를 보였다.

그러나 최근 결과에 따르면 인슐린 저항성을 보정했을 때 혈압과 아디포넥틴의 상관관계는 보이지 않았다. 이는 인슐린저항성이 아디포넥틴과 혈압과의 연관성에 관여하는 것을 알 수 있다. 하지만 아디포넥틴은 혈관확장반응과 관계가 있는데, 최근 증거로는 아디포넥틴이 AMPK를 통해 NO 생성을 증가시키는 것을 제안하기도 했다.

심혈관질환과 연관

아디포넥틴이 심혈관질환과 관계가 있는 것은 인슐린 저항성 유발과 지질분포 이상으로 부분적으로 설명될 수 있다. 그러나 저 아디포넥틴 농도자체가 이런 위험요소와 상관없이 관상동맥질환에 관계가 있는 것은 혈관계에 대한 아디포넥틴의 직접적인 작용이 있는 것임을 시사한다.

혈관보호역할 기대

아디포넥틴은 동맥경화증으로부터 혈관을 보호하는 역할이 있을 것으로 예상되는데, 이유는 아디포넥틴 증가가 아포 지단백질(apo)-E 결핍 생쥐에서 동맥경화 속도를 감소시키고, 동맥플라그의 지질 침착을 감소시키기 때문이다.

동맥경화증에서 아디포넥틴의 감소는 염증의 매개인자인 대식세포, 평활근 세포 혈관내피 등의 작용에 의한 것으로 추측된다. 이런 염증표지자들과 연관하여 아디포넥틴 결핍은 염증환경을 촉발시켜 동맥경화증이나 당뇨병 유발을 조장하는 것으로 보인다.

TNF-α도 억제

항염증 물질로서 아디포넥틴은 동맥경화증을 일으키는 염증매개자 특히 TNF-α를 억제할 수 있다. 이외에도 TNF-α가 동맥경화증에 관여하는 것을 방해하는데, 이는 TNF-α가 유도하는 혈관세포 부착인자(-1, SE-selectin, 세포내 부착인자 -1) 즉 단핵세포와 대식세포가 동원하는 동맥경화증으로 발전을 유도하는 인자들의 발현을 감소시켜 일어난다.

아디포넥틴은 cyclic AMP 경로를 통해 NFκB를 촉진시켜 내피세포 부착인자들의 유전자 표현을 전사하는 TNF-α 작용을 억제시킨다. 또 아디포넥틴은 혈관내피세포의 확장을 매개하는데, 이는 혈중 아디포넥틴이 독립적으로 전완의 최고 혈류량 및 반응성 충혈의 혈관확장자 반응과 관계가 있는 것으로 확인할 수 있었다. 이외에도 혈관내피세포에서 혈관확장물질인 NO생성을 촉진하기도 한다.

당뇨병과 심혈관질환 발생은 비만과 관련되고, 아디포넥틴의 상대적 감소와도 연관된다. 따라서 외부에서 단백질을 투여하거나, 내부생성을 증가시키거나, 수용체에 작용하는 물질을 시험하는 것이 필요하다.

아디포넥틴 효과 강화

PPAR-α는 비만하거나, 비만하지 않은 사람, 당뇨병에서 아디포넥틴 농도를 증가시키는 것이 밝혀졌다.

인슐린 저항성을 개선시키는 것은 아디포넥틴과 연관되어 있는 것으로 예상되는데 심혈관질환에도 추가할 수 있음이 증명됐다. 안지오텐신 전환효소 억제제나 안지오텐신 수용체 길항제도 아디포넥틴을 증가시키며, 부분적으로는 심혈관질환을 포함한 인슐린 저항성 상태에 좋은 효과를 미칠 수 있다.

베타아드레날린 길항제도 비슷한 효과를 볼 수 있는데 그들은 카테톨아민 유도 아디포넥틴 형성 감소를 막을 수 있다. 끝으로 아디포넥틴 수용체의 발견은 이 수용체에 작용하는 물질들이 특별한 표적장기에 있어서 아디포넥틴의 효과를 강화시키는데 사용될 수 있게 해준다.

추가 임상연구 필요

비만이 인슐린 저항성, 고혈압, 심혈관 질환 등과 연관돼 있음은 오래 전부터 알려져 왔지만 기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 아디포넥틴은 이런 연관성을 설명하는 한 요소가 될 수 있다.

이유는 아디포넥틴 결핍이 이런 과정을 촉진시키고, 내부적인 아디포넥틴 형성 증가나 외부에서 투여했을 때 인슐린 감수성을 증가시키기 때문이다. 또 지방산 산화와 인슐린 유도성 혈당 유입을 촉진하여 동맥경화증을 억제하고, 동맥경화 플라그 발전과 연관된 내피세포의 염증반응을 감소시키기도 한다.

동물연구에서는 이런 장점이 증명됐지만 사람에서도 장점으로 작용할지, 아디포넥틴 또는 아디포넥틴 작용제가 제2형 당뇨병과 관상동맥질환에 새 치료방법의 하나가 될 수 있을지에 대한 임상연구가 더 필요하다.

당뇨환자 적절운동강도는 4METs
무산소역치운동이 안전

한국인 제2형 당뇨병환자를 대상으로 한 운동에 대한 연구는 많지 않다. 민 등의 다기관 연구에 의하면 제2형 당뇨병환자 중 47.5%가 1주일에 한번도 운동을 하지 않고 있으며, 당뇨병학회에서 권장하는 1주일에 3회 이상 운동하는 경우는 45.1%였다.

미국 당뇨병환자의 운동비율이 69%인 것을 고려한다면 매우 낮은 수준이다. 이런 한국인 당뇨병환자의 운동특징에 대해 을지의대 내분비내과 민경완 교수는 주제발표를 통해 설명했다.

외국기준 적용은 어려워

규칙적인 운동은 인슐린 감수성을 개선시켜 제2형 당뇨병의 발병위험을 감소시킬 뿐만 아니라 대사상태를 개선시켜 심혈관질환 위험도 감소시킨다. 장시간의 지구력 운동은 지질을 산화시키고 저장된 글리코겐을 분해시켜 인슐린 감수성을 신속하게 개선시키는데 효과는 48∼72시간 동안 지속된다.

운동에 대한 이런 효과를 극대화하기 위해서는 적절한 강도로 운동을 하는 것이 중요하다. 그런데 한국인 노인 체력이 미국이나 일본에 비해 낮은 수준이라는 일부보고가 있지만 당뇨병환자를 대상으로 한 연구는 거의 없다. 또 외국에서 제시한 운동강도를 한국인에 그대로 적용하기는 어렵다.

보통걸음 정도가 적절

일반적으로 무산소 역치의 운동강도가 심혈관 기능에 영향을 주지 않기 때문에 고혈압, 비만, 심근경색증을 가진 환자에게도 적용된다. 따라서 자율신경 합병증이나 혈관합병증 등이 자주 동반되는 제2형 당뇨병환자에게도 무산소 역치의 운동강도가 안전하게 적용될 수 있을 것이다.

안 등에 의한 한국인 제2형 당뇨병환자의 운동능력 평가에 관한 연구에 따르면 당뇨병환자의 최대산소섭취량은 5.2(4∼8)METs로 정상인의 최대산소섭취량인 6∼10METs보다 낮았다. 또 환기역치(호흡가스로 분석하는 것)에서의 산소섭취량도 평균 3.5METs로 정상인보다 낮았다[그림].
 

민 교수는 “일반적으로 보통걸음의 운동강도가 3∼4METs이므로 한국인 당뇨병환자의 적절한 운동강도는 보통걸음 정도의 낮은 강도가 적절할 것으로 생각된다”고 말했다. 또 “앞으로는 적절한 운동시간이나 거리에 대한 연구를 하는 것이 바람직할 것”이라고 덧붙였다.

IFG서도 심혈관발생위험 증가
대사증후군도 증가, 110∼125에서 확인

내당능장애(IGT)와 공복혈당장애(IFG)는 당뇨병과 심혈관질환의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀져 있다. 아주대의대 내분비대사내과 김대중 교수는 최근 IGT 환자를 대상으로 생활습관이나 약물요법을 통해 당뇨병을 예방하는 연구결과들이 나오면서 IGT와 IFG를‘prediabetes’란 용어로 사용하고 있다고 설명했다.

Prediabetes기준 100mg/dL

2003년 미국당뇨병학회에서는 IFG 기준을 110에서 100mg/dL로 낮출 것을 권고하면서 NCEP ATP III의 대사증후군 기준 중 공복혈당 기준이 바뀌었다. 2005년 IDF에서 제안한 새 대사증후군 진단기준에서도 공복혈당 기준을 100mg/dL로 제시했다.

2005년 대한당뇨병학회 진단소위원회에서도 1990년대 이후 수행된 대규모 역학연구 데이터를 종합적으로 분석해 한국인의 prediabetes에 대한 진단기준을 110에서 100mg/dL로 낮출 것을 권고한바 있다.

구체적으로 살펴보면 연천군, 정읍군, 서울 목동, 안산시 코호트 자료에서 75그램 경구당부하검사 결과가 있는 6,234명의 자료를 토대로 2시간 당부하후 혈당이 140mg/dL에 해당하는 공복혈당 기준을 ROC 분석을 통해 확인한 결과 97.2mg/dL이 가장 좋은 기준치(민감도 58%, 특이도 71%)로 나타났다.

위원회에서는 한국인의 IFG 진단기준을 100mg/dL로 낮추고, IFG를 1단계(100∼109mg/dL)와 2단계(110∼125mg/dL)로 구분할 것을 제안했다.

근거는 1단계 IFG에 비해 2단계 IFG가 더 비만하고, 혈압, 총콜레스테롤, 중성지방치가 더 높으며 2시간 당부하혈당이 200mg/dL이상일 확률이 더 높다. 따라서 공복혈당에 따라 2단계 IFG에 해당하는 경우는 경구당부하검사를 해보는 것이 필요하다.

국내 코호트 연구서도 공복혈당기준 타당

국내에서 전향적 코호트 연구를 통해 당뇨병 발생양상과 특정요인과의 관련성을 밝힌 연구는 많지 않다.

먼저 1992년 의료보험관리공단 피보험자 중 정기 건강검진에서 정상판정을 받고, 서울 및 근교에 거주하는 40∼59세 남성 중 기존에 당뇨병이 있는 경우를 제외한 1만3,983명을 대상으로 한 연구는 의무기록을 조사해 당뇨병 진단확인작업을 했다.

진단기준은 공복혈당 140mg/dL 이상, 당부하후 2시간 혈당 200mg/dL이상으로 했다. 4년간 당뇨병의 누적발생률은 1.95%였고, 연간발생률은 약 0.5%였다.

공복혈당 80mg/dL 미만을 기준으로 혈당수준별 HR(hazard ratio)를 분석했을 때 90∼100mg/dL부터 위험이 증가했다. 100∼110mg/dL수준에서는 HR이 4.20, 110mg/dL이상인 경우 8.66으로 나타나 공복혈당 100mg/dL이상인 경우 당뇨병 발생 고위험군에 해당하는 것으로 조사됐다.

다음으로 건강검진센터에서 1998년과 2003년 두차례 모두 건강검진을 한 2,964명의 데이터를 분석해 당뇨병 발생위험을 예측한 연구가 있다.

이 연구에서 당뇨병의 정의는 공복혈당을 기준으로 126mg/dL이상으로 했고 당부하검사 결과는 없었다. 당뇨병 발생 위험이 증가하는 기준치를 ROC 분석을 이용했을때는 107.5mg/dL (민감도 74%, 특이도 90%)가 가장 좋은 기준치로 나타났다.

공복혈당 90mg/dL미만을 기준으로 100∼109mg/dL인 군은 HR이 4.77, 110∼125mg/dL인 군은 34.57로 나타났다.

또 직장 정기신체검사를 받는 1만3,189명의 30∼59세 성인 남성을 대상으로 1999∼2000년 코호트를 구축하고 5년간 당뇨병 발생 위험을 관찰한 결과 ROC 분석상 공복혈당 기준치는 92mg/dL (민감도 75.1%, 특이도 75.5%)로 나타났다.

공복혈당 80mg/dL미만을 기준으로 상대위험도를 계산한 결과 93∼95mg/dL 구간에서부터 의미있는 상승을 보였다. 따라서 류 등은 경제적 비용 등을 고려해 IFG의 공복혈당 기준을 100mg/dL로 낮출 것을 제안했다. 따라서 공복혈당장애를 100V로 낮추는 것이 타당하지만 1단계와 2단계의 발생위험은 다른 것을 확인할 수 있다.

공복혈당장애군서도 심혈관발생위험 증가

KMIC(Korean Medical Insurance Corporation)Study에서도 한국인 성인 남녀의 혈당수준과 심혈관질환 발생과의 관련성을 제시한바 있다.

이 연구는 1990년 당시 공무원 및 사립학교 교직원 의료보험공단의 피보험자 121만3,594명중 1990년과 1992년 건강검진을 받은 피보험자로 남자(35∼59세) 11만5,682명과 여자 6만7,861명을 계속적으로 관찰한 코호트 연구로 공복혈당이 측정된 남자 9만5,796명과 여자 4만8,226명을 분석에 포함했다.

혈당은 6개 군으로 나누어 분석했는데 당뇨병과 공복혈당장애는 ADA(American Diabetes Association)의 진단기준을 사용했다. 분석에서는 연령과 다른 심혈관질환 위험요인을 통제하기 위해 Cox proportional hazards regression model을 이용했다.

남자에서 심혈관질환과 관련된 다른 중요 위험요인을 통제한 후에 혈당과 심혈관질환 발생과의 관련성을 보면 혈당이 80mg/dL미만인 군에 비해 126mg/dL이상인 군의 전체 심혈관질환 발생 비교위험도는 1.60이었다.

110∼125mg/dL의 경우 전체 심혈관질환에 대한 비교위험도는 유의하지는 않았지만 전체 뇌졸중과 허혈성 뇌졸중의 비교위험도는 증가하는 것으로 나타났다. 그러나 100∼109mg/dL의 경우 심혈관질환 상승이 관찰되지 않았다.

여자에서는 혈당이 80mg/dL미만인 군에 비해 126mg/dL이상인 군의 전체 심혈관질환 발생 비교위험도는 2.89, 110∼125mg/dL의 경우 전체 심혈관질환, 전체 뇌졸중에 대한 비교위험의 상승이 관찰됐다. 하지만 남자에서와 동일하게 100∼109mg/dL의 경우 심혈관질환 상승이 없었다.

그러나 5만4,623명의 건강검진 자료를 토대로 한 단면연구에 따르면 비만이 동반될 비교위험도는 96∼99mg/dL부터, 고혈압이 동반될 위험은 99∼103mg/dL부터, 이상지혈증이 동반될 위험 역시 99∼103mg/dL부터 증가하는 것으로 나타났다.

김 교수는 “결국 한국인 남녀에서 당뇨뿐 아니라 공복혈당장애군에서도 정상 혈당인 군에 비해 심혈관질환 발생위험이 증가하며 대사증후군이 증가하는 것을 알 수 있었다. 하지만 심혈관질환 발생 위험은 1단계에서는 나타나지 않았고 2단계에서만 나타나는 것을 확인할 수 있었다”고 말했다.

IGT, IFG유발위험 당뇨는 비슷
심혈관질환에는 차이

내당능장애와 공복혈당장애는 일치율이 낮은 것으로 되어있다. 대한당뇨병학회 진단소위원회에서 수행한 연구에서도 내당능장애는 13.4%, 공복혈당장애는 24.4%였다. 과거 공복혈당장애기준이 110mg/dL일 때는 내당능장애가 13.4%, 공복혈당장애가 7.2%로 기준변화로 유병률이 크게 달라졌다. 대부분의 나라가 IGT가 IFG보다 많은 것과는 차이를 보였다.

단독내당능장애 아이 및 여자에 많아

공복혈당이 126mg/dL미만이고 당부하 2시간혈당이 200mg/dL미만인 경우를 대상으로 단독 내당능장애(isolated IGT)는 6.7%, 단독공복혈당장애(isolated IFG)는 17.0%, 복합 내당능 및 공복혈당장애는 6.1%였다. 둘중 하나라도 해당되는 경우는 29.8%로 전체 prediabetes의 20.4%만 공복혈당 및 식후혈당이 일치하는 것으로 나타났다.

단독 내당능장애가 단독 공복혈당장애에 비해 아이 및 여자가 많았고, 수축기 및 이완기 혈압이 더 높았다. 또 혈중 중성지방이 더 높았고, TC와 HDLc은 더 낮았다. 체질량지수와 허리둘레는 차이가 없었다.

복합내당능 및 공복혈당장애의 경우도 단독 공복혈당장애에 비해 더 비만하고 대사증후군의 요소가 더 많은 것으로 나타났다.

인슐린 분비능 및 저항성에 이상

단독 공복혈당장애와 단독 내당능장애의 기전을 알기 위해서는 인슐린 분비능과 인슐린 저항성에 대한 연구가 더 필요하다. 이유는 단독 공복혈당장애가 단독 내당능장애보다 더 인슐린 저항성이 뚜렷하다는 연구와 단독 내당능장애가 더 인슐린 저항성이 뚜렷하다는 상반된 연구결과 때문이다.

강 등이 400명의 경구당부하검사를 한 결과를 토대로 비만군과 비비만군으로 나누어 인슐린 저항성과 인슐린 분비능의 결함에 대해 연구했다. 그 결과 비만여부와 관계없이 단독 내당능장애와 단독 공복혈당장애 모두 정상혈당군에 비해 인슐린 분비능과 인슐린 저항성 모두 이상이 있는 것으로 나타났다. 하지만 양군간 차이는 없었다.

김 교수는 “국내에는 공복혈당장애와 내당능장애를 구분해 당뇨병 및 심혈관질환의 발생위험을 연구한 결과는 아직 없다”며 “외국 연구에 따르면 당뇨병 발생은 양군간 큰 차이가 없고, 내당능장애는 심혈관질환의 위험과 관련성이 있지만 공복혈당장애는 심혈관질환 위험이나 사망과 관련이 적다는 결과가 많다”고 말했다.