대한암학회 춘계학술대회

최근 우리나라에서도 여러 기관이 참여하는 다기관, 다국가 임상연구에의 참여가 활발해지고 있다. 특히 우리나라 환자들을 대상으로 위암 , 간암, 유방암, 폐암, 대장암 등 잘 짜여진 임상시험의 질과 양이 확대되고 있다.

진행성위암 치료에 새 패러다임
S-1 2상 결과 환자순응도 높고, 합병증 개선
수술전 항암제 병합요법 부작용적어
다양한 병합제 시스플라틴과 효과 비슷

이는 앞으로 한국의 암환자에 맞는 치료 기준을 확립하고, 암연구와 치료의 향상, 국제화시대의 다국가 간 데이터 교류에 매우 중요하다.

또 이를 통한 인프라 구축과 지원은 국가적으로도 정책화되고 장려해야 할 의료계의 기간산업이라고 할 수 있다.

S-1단독치료 2상결과 발표

연세의대 암전이연구센터(정희철 등)는 아시아에서는 일본에 이어 두 번째로 위암에서의 새로운 항암제인 S-1 단독치료에 대한 다기관 2상 임상시험 결과를 발표했다.

6개 기관이 참여한 이 연구에서 62명의 환자를 대상으로 최근까지 소화기암에서 전통적으로 쓰이고 있던 5-FU 지속적 정주요법과 비슷한 20%의 종양반응률과 264 일의 중간생존기간을 발표했다.

그 결과 S-1을 비롯한 최근의 경구항암제요법이 환자의 순응도를 높이면서도 과거 5-FU 지속적 정주요법의 불편함과 합병증 위험을 개선할 수 있음을 제시했다.

항암제병합요법 수술전후 효과비교

또 약물유전체 연구 기법을 이용해 우리나라 환자에서 가장 많이 나타나는 부작용인 빈혈을 S-1의 임상 변수와 함께 유전자의 발현양상을 결합했다.

그 결과 90% 이상의 정확도를 가지고 사전에 예측할 수 있음을 보여줘 환자의 맞춤치료에 약물유전체 기법이 중요한 역할을 할 가능성을 제시했다.

국립암센터 위암팀 (박숙련 등)은 국소진행성위암에서docetaxel과 cisplatin의 수술전 병합약물요법과 수술후 보조약물요법의 무작위 2상 임상시험을 통해 항암제 병합요법의 위절제술 전, 후의 사용효과를 무작위 연구를 통해 비교했다.

그 결과 생존기간의 차이는 보이지 않았지만 수술전 항암요법에서 백혈구 감소증 등의 심각한 부작용이 적게 나타났다(37% 대 61%).

이 연구를 통해 위암의 수술전 항암약물치료가 향후 중요한 위암에서의 치료기법으로 자리잡을 가능성이 제시됐지만, 향후 더욱 효과가 좋은 항암제의 조합이 개발돼야 한다는 필요성도 제시됐다.

다양한 1, 2상 임상결과

현재까지 위암의 치료에는 cisplatin이 주된 항암제로 되어 있지만 높은 신독성, 구토, 신경독성의 발생으로 인해 사용이 제한되어 왔다.

하지만 최근에 개발된 항암제들이 cisplatin과 비슷한 효과를 보이면서 안전성 면에서 유리함이 밝혀지면서 속속 위암의 항암제제로 편입되고 있는 상황이다. 이를 검증하기 위해서는 역시 임상시험이 필요하며 이번 학회에서도 다양한 제 1, 2상 연구결과가 발표됐다.

한림대의대가 발표한 S-1과 docetaxel의 조합, 국립암센터의 docetaxel의 매주요법, 연세암센터의 5-FU과 paclitaxel, capecitabine과 doxorubicin의 병용요법, 서울아산병원의 irinotecan 병합요법 등이 모두 비슷한 30-40%의 반응률을 보였고 기존 cisplatin 병합요법과 동등한 생존기간의 연장을 보여줘 향후 진행성위암의 치료에서의 약제선정 패턴이 변화하고 있음을 보여줬다.

유전자칩 암의 임상적 세분화가능
전체유전자 발현도 볼 수 있어

인간 제놈 프로젝트의 완성으로 high throughput method로 대변되는 유전자 발현 프로필은 암을 새로운 방법으로 분류할 수 있는 방법을 제시했다. 또한 전통적인 조직병리방법으로 검출되지 않았던 새로운 분자생물학적 종양표지자를 찾는데도 도움을 주게 되었다.

이런 암에 관한 지식을 넓히고 정보를 쌓기 위해서는 유전자 데이터베이스가 필수다. 현재까지 분자생물학적 접근은 주로 암의 성장이나 신호전달에 관여하는 물질을 찾는데 주로 이용되어 왔고, 이런 접근법은 대체로 발암기전에 초점이 맞추어져 온 것이 사실이다.

이 같은 방법이 발암과정에 관련된 유전자를 찾는 데 필수적이기는 하지만 적용여부에 따라 이들보다 하부의 유전자들이 진단과 예후 판정 목적으로는 더 좋은 표지자적 가치가 있을 가능성에 대해서는 항상 염두에 두어야 한다.

유전자칩 암선별에 사용

Post-genome 시대를 맞아 더욱 임상적으로 의미있는 생물학적 표지자를 선별하는데 새 기법이 쓰여지고 있다. 하지만 실험비용, 통계학적 처리나 정보처리량이 막대하다는 점에서 아직까지 임상적용에는 극복해야 할 점이 많다.

실제로 comparative genomic hybridization (CGH)이나 differential display 등의 방법이 암의 발생, 진행, 예후, 치료와 관련된 유전자를 찾는데 이용되고 있으며 중요한 결과를 보고하고 있다.

또한 유전자 칩의 발전으로 수천개, 심지어는 전체 유전자의 발현을 보는 것이 가능해졌다. 실제로 고밀도 유전자칩이 암을 선별하는데 이용되고 있으며 유전자의 발현 양상에 따라 암을 임상적으로 세분화하는데 이용할 수 있음이 보고돼 있다.

또한 single nucleotide polymorphism(SNP)을 이용한 표지자의 검색도 소화기암과 관련 유전자를 선별하는데 도움을 줄 수 있으며, 어떠한 생물학적 경로상에서 공통적으로 연관된 유전자를 파악하거나 비슷한 기능이나 조절기전을 가진 유전자를 묶어 (gene family) 총체적으로 파악하려는 파라다임의 변화도 보고하고 있다 (예, PTK family).

이런 노력의 성과로 임상적으로는 더 좋은 종양표지자의 획득, 학문적으로는 암의 발생, 진행에 관여된 유전자들의 더욱 명확한 그림을 그릴 수 있을 것으로 기대한다.

MDK유전자조절 항암제 내성극복가능

이번 학회에서도 high throughput method를 이용하여 여러 암의 특성을 밝히려는 연구가 다루어졌다.

국립암센터 대장암연구과에서는 (강효정 등) 위암에서 항암제 내성에 대한 기전을 밝히기 위해 5-FU, cisplatin, doxorubicin에 내성을 획득한 위암세포주를 유전자 칩을 이용하여 genome-wide expression analysis을 시행했다.

그 결과 약 250개의 내성암세포에서 특이적으로 발현되는 유전자를 선별했으며 여러 암세포에서 공통적으로 발현되는 8개의 내성관련유전자를 선별했다.

이중 헤파린결합 성장인자 중 하나인 미드카인 (midkine, MDK) 유전자가 여러 약제에 대한 내성유전자로 중요한 역할을 할 것으로 생각했다. 이에 대한 기능연구를 통해 실제로 MDK 유전자의 활성을 조절함에 있어 위암세포주의 항암제 내성이 극복될 수 있음을 보여주었다.

유전적변이 연구기반 마련

유전자 칩 기술을 기반으로 한 comparative genomic hybridization (Microarray-CGH)는 한번의 실험을 통해서 전체 유전자의 유전적 변이 관찰이 가능한 실험법이다.

최근에는 정상 조직과 암조직에서 차이가 나는 유전자를 선별하기 위해 이러한 Microarray-CGH 기법을 많이 이용하고 있지만 기술적인 요인, 개인간의 차이에 의해서 실험의 재현성이 낮아진다는 보고도 있다.

연세대학교 암전이연구센터 팀은 (박찬희 등) 이러한 Microarray-CGH 실험의 재연성에 영향을 주는 다양한 기술적인 요인들을 비교하여 실제 Microarray-CGH 실험에 사용되는 다양한 요소들을 비교 분석하여 Microarray-CGH 실험에서 97.7%가 영향을 받지 않는 것을 확인했다.

이런 결과를 바탕으로 최근 이슈가 되고 있는 정상조직에서 나타나는 개인별 유전적 변이를 보이는 유전자를 선별하기 위해 위에서 추출한 genomic DNA를 이용하여 정상에서 변화가 있는 유전자 36개를 선별했다.

36개 유전자의 유전적 변이는 개인에 따라 다양하게 패턴의 변이가 있는 것을 확인했으며, 이런 유전자들은 실제 암환자로부터 추출한 genomic DNA를 이용한 유전적 변이를 연구하는데 기반을 마련할 수 있을 것으로 기대된다.

간전이 중요유전자 26개

유전자 칩을 이용한 대장암에서의 간 전이와 연관된 유전자군 탐색 연구에서는 대장암의 주된 사망원인이 암세포가 간으로 전이되는 것에 착안, 대장암의 간전이 기전을 이해하기 위하여 유전자 칩을 이용한 유전자 발현 양상 분석 기법을 사용하여 간전이에 관련되어 있는 유전자를 선별했다.

연세대학교 암전이 연구센터팀(기동혁 등)에 의해 진행된 이번 연구는 대장암 환자 중 진단 당시 수술적 절제가 가능한 간 전이를 동반한 환자들로부터 수술 당시 정상 대장 조직, 대장 종양 조직, 간 전이 종양 조직을 각각 쌍으로 얻고, 가능한 경우 추가적으로 정상 간 조직과 대장 용종을 수집했다.

이런 조직들로부터 유전자를 추출하여 17,014개의 유전자 발현을 한번에 알아볼 수 있는 cDNA microarray chip에 반응시켰다. 장기 특이 유전자군이 제거된 대장 종양과 간 전이 종양을 이용해서 간 전이와 연관된 유전자를 선별하고, 여러 가지 검증 과정을 거쳐 대장암의 간 전이에 연관되어 있는 126개의 최적 유전자를 선별하였다.

선별된 유전자중에는 WNT5A, lipocalin 2, E-cadherin, deiodinase 등 기존에 알려진 발암유전자나 암세포의 움직임 관련 유전자들 등이 포함되어 있었다. 특히 MMP-1, MMP-2, WNT5A는 대장 종양에 비해 간 전이 종양에서 발현 양이 감소했고, 이들은 간으로 전이하는 초기단계에 관여하는 것으로 여겨진다.

결론적으로 이러한 분석을 통해 대장암의 전체 유전자 발현 양상과 함께 간전이 과정에서 중요한 역할을 할 것으로 예상되는 26개의 유전자를 확인했다.

예후관련 생물학적 표지자개발
MDRI1-암발생위험도와 연관
VEGF-위 절제환자 생존에 독립적 영향

현재 암의 진단에 있어 조직병리적 분류는 암의 확진과 환자의 임상적 경과에 대한 정보를 얻는데 있어 가장 보편적인 요소다. 하지만 이런 조직병리에 의거한 방법은 여러 제한점이 있다.

조직병리학적 소견 제한점 많아

많은 암병소는 악성, 양성, 정상 조직이 혼재되어 있어 감별진단이 어려울 때가 있으며, 병리의사들 사이의 비뚤림도 판독 결과를 좌우하는 요인이 된다.

특히 위암의 경우는 서양과 동양의 진단 기준 차이로 인해 임상의들에게 혼란을 초래하는 경우도 있다. 또한 유전성 암질환 (예, HNPCC)에서 기저의 유전적 정보를 얻는 데도 적합하지 않다.

결론적으로 이러한 조직병리 소견에만 의거한 정보는 암에 대한 정확한 생물학적 이해는 물론 환자의 예후결정에 적지 않은 제한점을 지니게 된다.

MDRI유전자 3435위치 시토신 있을 때 내성

지난 15년 간의 분자 병리학의 총체적 발전에 힘입어 암의 발생과 진행에 관여하는 여러 유전적 또는 열외유전적(epigenetic) 변화가 밝혀지게 되었다.

더구나 이런 많은 변화가 기존의 조직병리적 진단 목적으로 얻어진 포르말린 고정 조직에서 평가가 가능해 조직병리학과 연계된 분자적 진단으로서의 좋은 표적이 된다.

곧, 조직 샘플에서 얻어진 분자 생물학적 소견을 조직병리학적 소견과 결합하여 암의 진단에 적용할 수 있으며 이러한 진단법이 현재까지의 암 진단법과 비교할 때 더 많은 정보를 줄 수 있을 것으로 기대하고 있다.

연세대학교 암전이연구센터에서는 (권우선 등) 한국인 위암 유방암환자에서의 MDR1유전자의 단일염기다형성을 주제로 한 발표에서 한국인 정상, 위암 환자, 유방암 환자에서 MDR1의 염기다형성을 조사해 위암 환자들의 경우 MDR1유전자의 3435 위치에 티민 염기를 가진 그룹이 시토신 염기를 가진 그룹과 비교했을 때 암발생 위험도가 감소할 것을 예상했다.

항암제에 대한 반응 조사에서도 3435 위치에 시토신을 가진 그룹이 그렇지 않을 그룹에 비해 탁솔(paclitaxel)에 대해 내성을 가지는 것으로 확인됐다.

암생물학적 연구 연계연구기반 구축

암의 기초연구에서 우리나라 암환자의 특성을 연구하는 것은 암의 역학 뿐아니라 치료설정과 예후 예측에 매우 중요하다. 세포주는 현재 모든 생명과학 분야 연구에 있어서 필수적으로 요구되는 가장 기본적인 실험소재다.

조직의 근원이 확실하면서 수립된 후 특성을 잘 분석하여 다양한 종류의 세포주를 확립할 목적으로 연세 암센터에서는 (이정옥 등) 진행성 암환자로부터 9개의 위암 세포주, 5개의 유방암 세포주, 뇌암, 췌장암, 자궁암 세포주를 확립하고 이의 특성을 보았다.

또한 이들 세포주의 여러 항암제에 대한 감수성을 데이터베이스화 함으로서 향후 우리나라 암의 생물학적 연구와 연계연구 기반 구축에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다.

VEGF 위암예후 예측인자 가능성 제시

경북의대 김종광 교수팀은 Vascular endothelial growth factor (VEGF) 유전자의 다형성이 위암의 예후에 미치는 영향이라는 연구결과를 발표했다.

김 교수팀은 암의 신생혈관생성, 림프관형성에 중요한 역할을 하는 VEGF의 단일염기이형성의 변화가 위암의 예후에 미치는 영향을 보기 위해 503명의 위암수술을 받은 환자를 대상으로 VEGF 유전자의 460번째 염기서열의 티민 염기의 T/T genotype과 ATCC haplotype이 위절제술을 받은 환자의 생존에 독립적인 영향을 끼침을 보여주었다.

향후 이 표지자가 위암의 예후를 예측하는 유능한 인자로 자리매김할 가능성을 제시하였다. 또한 서울대 암연구소 한세원 교수팀은 EGFR돌연변이가 23%의 비소세포성 폐암환자에서 검출된다.

이중 양 대립염색체에서의 합계가 37 이하인 low CA repeat 표현형에서 EGFR 돌연변이와는 독립적으로 gefitinib에 대한 반응률이 높으며 진행까지의 기간이 유의하게 증가함을 보여줬다.

이 발표는 최근 관심이 되고 있는 암에서의 표적치료제 사용의 대상환자 선정에 의의를 가질 것으로 기대된다.           

Zoom In
 정현철 교수 세브란스병원

제 32 회 대한암학회 춘계학술대회(이사장 연세의대 노재경)가 지난 6월15∼16일 소공동 롯데호텔에서 개최됐다. 이번 학회에는 암연구분야의 최신진보라는 주제로 5개 외국 연자의 특강이 있었으며 15일에는 암과 연관된 기초학과 연계연구(translational research) 분야, 16일에는 임상분야에 대한 총 270여 개의 구연과 포스터 발표, 심포지엄이 있었다.

최근 암 연구의 세계적인 동향은 분자생물학과 분자유전학의 발달에 힘입어 암환자 개개인의 특성에 따른 맞춤치료(tailored medicine) 방향으로 나아가고 있다.

이를 위해서는 (1)여러 표적치료 (targeted therapy) 제제의 개발, (2) 암의 예후와 치료결정을 위한 표지자 (biomarker) 선정을 위한 유전체적 접근, (3) 여러 암에서의 신약을 사용한 전향적 임상연구의 활성화가 중요한 접근방식으로 되어 있다.

이번 학회에서도 이러한 움직임에 발맞추어 약 900명의 국내외 연구자들이 참가하여 활발한 발표와 의견교환이 이루어졌다. 특강으로는 미국 Northwestern 대학의 Paul Schumacker 교수가 succinate dehydrogenase와 같은 미토콘드리아 내의 효소가 암억제유전자로서의 기능을 하고 있음을 보여줬다.

이를 통해 발암과정과 암의 진행, 치료에 대한 효과 예측에 미토콘드리아의 여러 효소가 관여함을 밝혀 현재 활발히 진행되고 있는 암표지자의 발굴에 미토콘드리아의 역할이 향후 증가할 수 있음을 보여줬다.

미국 국립암센터 (National Cancer Institute)의 Susan Percy Ivy 박사는 현재 미국에서 시행되는 전 임상 또는 임상시험 계획중인 여러 표적치료제제에 대한 일목요연한 정리를 했다.

더불어 새로이 개발되는 신생혈관생성, 세포사멸, 세포성장, heat shock protein 조절의 교란을 일으키는 암치료제의 소개와 함께 신약의 발빠른 임상시험과 연계연구에 다국가, 다기관 임상시험의 필요성이 절대적임을 강조했다. 특히 한국을 비롯한 동아시아의 검증된 종양학자와 암전문기관의 참여의 필요성을 역설했다.

일본 AIST (National Institute of Advanced Industerial Science and Technology) 히라노 다카시 교수는 최근 개발된 여러 표적치료제의 임상 적용 결과에 대한 효과와 부작용에는 약물유전체적인 인종간, 개인적인 차이가 있음을 강조했다.

다카시 교수는 이런 특성을 예측하고 연구하기 위해서는 통합적인 유전체 기준 설정이 중요하다면서 한국인을 대상으로 한 BAC library의 확립과 이를 바탕으로 한 암으로 인한 염색체의 이상을 검출할 수 있는 고집적 유전자 칩 생산에 대한 발표도 했다.
한편 이번 학회 우수초록과 발표 수상자는 다음과 같다.

기초연구분야
1. 연세의대 암전이연구센터 박찬희
마이크로어레이 실험에서의 Cot-1 DNA가 미치는 영향 (Effect of Cot-1 DNA in Microarray-CGH)
2. 국립암센터 대장암 연구과 강효정
마이크로어레이를 이용한 약제내성위암의 유전자 발현에 대한 연구와 다약제내성유전자로서 MDK gene의 기능 (Genome-wide expression analysis of drug-resistant gastric cancer cells using microarrays; Identification of MDK as a potent multi-drug)
3. 서울대학교 생명공학과 노은주
폐암세포주에서 HDAC억제제에 의한 암특이세포독성에서의 MBD3의 기능(MBD3 mediates cancer-selective cytotoxicity by HDAC inhibitors via differential transcriptional reprogramming in lung cancer cells)
4. 서울의대 내과 한세원
Intron 1 CA dinucelotide 반복염기서열과 EGFR(Epidermal Growth Factor Recepto)의의 돌연변이가 비소세포폐암에서 gefitinib 반응과의 관계 (Intron 1 CA dinucleotide repeat polymorphism and mutations of epidermal growth factor receptor and gefitinib responsiveness in non-small cell lung cancer)

임상연구분야
1. 경북의대 내과 김종광
Vascular endothelial growth factor (VEGF) 유전자의 다형성이 위암의 예후에 미치는 영향 (Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with prognosis of patients with gastric cancer)
2. 연세의대 암전이연구센터 정희철
진행성 위암에서 S-1단독치료의 제 2상 임상시험과 약물역동학과 약물유전체적 연구(A phase II study of S-1 monotherapy with pharmacokinetics and pharmacogenomic investigation in advanced gastric cancer)
3. 국립암센터 위암센터 박숙련
국소진행성위암에서docetaxel과 cisplatin의 수술전 병합약물요법과 수술후 보조약물요법의 무작위 2상 임상시험(Randomized phase II trial of neoadjuvant versus adjuvant docetaxel in combination with cisplatin in patients with locally advanced gastric carcinoma)
4. 국립암센터 산부인과 박정열
부인암의 치료에 있어서 골반내용적출술과 재건술의 역할에 대한 국립암센터의 경험 (The role of pelvic exenteration and reconstruction for treatment of gynecological malignancy; five year experience at National Cancer Center)