아토피와 형제간인 천식. 모두 알레르기 질환으로 최근 환자수가 급격하게 늘고 있다. 정확한 원인은 여전히 밝혀져 있지 않고 있으며 환경적, 유전적으로 원인이 있는 것으로 추정되고 있다. 지난 3일 대한천식알레르기학회 추계학회에서 흡입스테로이드제제인 시클레소니드 (상품명 알베스코, 한독약품)에 대해 영국 Dundae대학, 나인웨일스병원 알레르기호흡기내과의 Brian J. Lipworth 교수의 강연이 있었다. 교수는 이날 시클레소니드는 전반적인 유익성-위험성 비율이 가장 이상적인 약물이라고 평가했다. 이날 교수의 발표내용을 알아본다.

지속성 천식에서 ICS를 이용한 최적의 항염증치료

Optimising anti-inflammatory therapy with inhaled steroids for persistent asthma

 Brian J. Lipworth Professor of Allergy & Respiratory Medicine, University of Dundee,

좌장

 이혜란 교수 한림의대 강동성심병원 소아과

ICS는 1차 항염증치료에 표준 치료제

GINA 가이드라인에 따르면 천식의 치료에는 저용량 흡입스테로이드(ICS)부터 시작하여 반응에 따라 용량을 조절해 나가야 한다. 조절이 안될 때 지속성베타항진제(LABA), 류코트리엔 조절제(leucotriene modifier)나 서방형 테오필린(theophylline)을 추가한다. 중증이 된 경우에는 경구 프레드니솔론이나 항IgE 치료를 사용해야 한다.(그림1)

 

천식은 기관지수축, 만성 기도염증, 기도 리모델링을 보이면서 변화한다. 기도염증을 잘 치료하지 않으면 기도리모델링이 일어나 기저막의 변화, 기도 평활근의 변화, 비가역적인 만성염증반응, 반흔 조직이 나타난다.

장기적으로는 이러한 기도 리모델링이 일어나지 않게 노력해야 한다. 만약 증상에만 집중 치료할 경우 중요한 사항을 놓칠 수 있다.

ICS는 1차 항염증치료에 표준이 되는 치료제다. 천식증상, 폐기능, 기도 과민반응, 기도염증, 천식악화, 천식으로 인한 사망률, 기도 리모델링을 개선시키는데 현재 사용할 수 있는 유일하게 안전한 약물이다.

ICS가 기도염증 치료에 우수한 효과가 있다는 증거는 사망률과 천식악화, 기도 리모델링을 통해서도 나타나 있다. Suissa 등의 연구에서는 흡입스테로이드의 사용량에 따라 천식으로 인한 사망률이 줄어들었다. 이러한 효과는 흡입스테로이드에서만 유일하게 나타난다.(그림2)

 

영국에서 12개월간 시행된 연구도 ICS의 효과를 증명하고 있다. 이 연구는 BTS (British Thoracic Society) 가이드라인에 따라 증상과 폐기능을 염증의 지표가 되는 객담 호산구 (eosinophil)를 조절한 그룹으로 나누어 흡입스테로이드를 투여하였다. 그 결과, 객담 호산구별로 스테로이드 용량을 최적화시킨 군에서 중증 악화가 4~5배 더 줄어든 것으로 나타났다.

기관지확장제와의 병용

ICS 용량을 최적화시킨 다음에 2차 조절제인 심비코트(부데소나이드+포모테롤)나 세레타이드(프로피온산 플루티카손+살메테롤) 등 LABA를 추가 병용한다.

Lipworth 교수는 ICS에 LABA를 병용하는 것에 대한 찬성과 반대 의견을 증상악화, 사망률, 기도 과민반응, 염증지표, 베타2 수용체 하향 조절, 내약성 측면에서 설명하고 있다.

작년에 Salpeter 등이 발표한 수천명 환자를 대상으로 한 메타분석에 따르면 중증 천식악화에서는 LABA보다 위약이 더 우수한 것으로 나타났다.(그림3)

 

매우 훌륭한 임상시험으로 평가되고 있는 GOAL Study에서 플루티카손의 투여량을 늘리는 경우와 플루티카손에 살메테롤을 병용하는 경우를 비교한 결과, 경증~중등도 환자에서는 플루티카손 단독군에서 병용군에 비해 천식 악화가 추가로 나타나기까지 25년이 소요되며, 이는 병용 요법의 이익을 보기 위해서는 큰 의미가 없는 것을 의미한다.

반면 중증 환자의 경우에 단독군에서 병용에 비해 추가적으로 천식 악화가 나타나기까지 9년이 소요되며, 이는 상대적으로 짧은 시간이다. 따라서 심비코트나 세레타이드 등 병용제제는 중증 환자에서 효과적으로 사용해야 한다는 사실을 알 수 있다.

호기산화질소 감소 효과도 스테로이드 증량이 더 효과적

천식의 기저 문제인 염증에 미치는 영향도 LABA병용보다 스테로이드를 증량한 경우가 더 효과적이었다. 매우 민감한 염증 지표인 AMP(adenosine monophosphate) challenge에서 플루티카손(250mcg bid)과 살메테롤 병용 모두 개선 효과를 보였지만, 특히 플루티카손의 투여량을 2배(500 mcg bid)로 늘린 경우에 최적의 상태에 도달한 것이다.

플루티카손 용량 증가가 기도 과민반응효과가 가장 크다는 것을 보여주는 이 연구와 동일한 연구에서 호기산화질소(exhaled NO)를 확인한 결과, 플루티카손 투여량을 2배로 늘린 효과는 절반량의 플루티카손에 살메테롤을 병용한 경우 보다 호기산화질소을 더 많이 줄일 수 있는 것으로 나타났다. 이는 ICS의 용량을 최적화시키면 최대의 항염증효과를 얻을 수 있음을 보여주는 것이다.

European Respiratory Journal에 발표된 연구에서 연구자들은 3단계 치료법의 염증에 미치는 영향을 확인했다. 이들은 부데소나이드(200mcg), 여기에 포모테롤을 추가한 경우, 몬테루카스트(montelukast)를 추가한 경우, 그리고 부데소나이드 고용량(800 mcg)을 비교했다.

그 결과 포모테롤이나 몬테루카스트를 추가한 경우보다 부데소나이드 용량을 늘린 경우에만 객담의 호산구가 크게 줄어든 것으로 나타나 역시 스테로이드의 증량이 염증에 미치는 효과가 우수한 것으로 입증됐다.(그림4)

 

Lipworth 교수는 “명심해야 할 것은 LABA나 류코트리엔 길항제인 몬테루카스트 등의 다른 약물을 추가하기 전에 항상 흡입스테로이드제의 용량을 먼저 최적화시키는게 필요하다는 사실”이라고 강조했다.

LABA의 수용체 점유율 단점 해소

이외에 스테로이드 단독은 LABA의 수용체 점유라는 단점도 해결해 줄 수 있다. LABA는 베타2 수용체에 대한 친화도가 매우 커서 장시간 지속을 나타내지만 기도평활근이 베타2 수용체와 결합시켜 살메테롤이나 포모테롤을 수용체에서 워시아웃(wash out)하기 매우 어렵다.

교수는 “13년 전에 이미 흡입스테로이드를 투여하는 환자를 대상으로 포모테롤과 위약을 투여하여 4주 후에 채혈해 비교한 바 있다. 그 결과에 따르면, 림프구에 발현되어 있는 베타2 수용체가 포모테롤을 투여한 환자에서 유의하게 줄어들었다”고 설명했다.

Lee 등에 의해서 시행된 연구에서도 이러한 결과가 나타났다. 부데소나이드+포모테롤, 부데소나이드, 플루티카손+살메테롤, 플루티카손 등 4개군을 무작위로 나누고, 급성 천식악화와 유사한 상황을 만들자 베타2 항진제를 병용한 군이 흡입스테로이드 단독군에 비해 살부타몰(salbutamol) 2puff(흡입)에서 급성 회복이 둔화됐다.

세레타이드나 심비코트를 처방한 일부 환자의 경우에는 급성 악화시 살부타몰 등 증상완화제에 대한 반응이 줄어들기 때문에 흡입 횟수가 더 많이 요구될 수도 있다는 사실을 경고해야 한다.

효과와 안전성 고려해야

흡입스테로이드제의 therapeutic ratio을 최적화시키는 방법은 부작용을 최소화는 것이다. 즉 최대 반응을 보이면서도 소아의 경우 성장을 억제시키고, 성인에서는 부신을 억제시키는 등의 전신효과가 용량 의존적으로 가파르게 증가되기 직전의 용량이어야 한다는 것이다.

흡입스테로이드제의 이상적인 약리학적 특성으로는 효과와 안전성 2가지 면에서 고려돼야 한다. 폐에 침착되는 양이 많아야 하며, 기도세포에 흡수되는 비율이 적절해야 한다. 아울러 폐에서 지속적인 작용을 나타내야 하며, 수용체와 결합하는 비율도 높아야 한다.

안전성 측면에서는 폐 이외에 다른 부위에서는 불활성화 상태를 보여야 한다. 구강인두 칸디다증 같은 부작용을 줄이기 위해서는 구강과 후두 등 다른 부위에서는 불활성화돼야 한다.

흡입방법에 따라 효과 좌우

흡입스테로이드제는 얼마나 효과적으로 흡입하느냐에 따라 달라진다. 대체로 10~50%가 폐에 흡착되고 나머지는 폐의 표면적을 통해서 완전히 흡수되어 전신을 순환하는데 이때 일부 단백 결합이 이루어질 수 있다.(그림5)

 

한편 효율성에 따라서 50~90%가 목으로 넘어가 위장관에서 흡수되어 간에서 초회 통과 효과(first pass effect)를 받고 일부 만이 전신 순환하게 된다.

모든 흡입스테로이드제는 용량의존적으로 부신억제 효과를 나타낸다. 플루티카손에서 이러한 효과가 가장 크고 부데소나이드에서 가장 낮다. 이는 모든 흡입스테로이드 계열의 특성이다.

부데소나이드는 반감기가 짧고, 소실속도 또한 빨라 가장 안전한 것으로 알려져 있지만 그럼에도 불구하고 cortisol releasing factor(CRF) 투여 후 cortisol response에서 용량 의존적으로 부신을 억제한다.

시클레소니드 99%가 단백결합

시클레소니드(ciclesonide)는 R-form으로 불활성화 상태에 있다. 폐에 도달하면 에스테르 분해효소 (esterase)에 의해서 가수분해되어 수산화기를 포함한 활성대사체인 des CIC가 되는데, 이것이 항염증 효과를 나타낸다.

모약물 (parent drug)은 구강이나 후두에서 활성화되지 않기 때문에 목이 쉬거나 구강칸디다와 같은 부작용을 나타내지 않는다.

플루티카손, 부데소나이드는 모두 90%가 단백 결합하고 10%가 유리 약물로 남는 반면 시클레소니드는 99%가 단백 결합하고, 1%만이 유리 비결합약물이 되어 전신효과는 거의 나타나지 않는다.

정상적인 24시간 cortisol의 주간변화(diurnal variation)는 시클레소니드의 경우 흡입 후 억제되지 않지만 fluticasone은 용량 의존적으로 1일 변화가 억제되는 것으로 나타났다.

시클레소니드의 경우 추천용량인 320mcg과 640mcg 모두에서 부신 억제를 보이지 않았으며, 위약과 동일한 양상이 나타났다. 이는 유리 비결합 약물의 비율이 적기 때문이다. 

시클레소니드 320mcg와 640mcg, 플루티카손 가운데 부신피질자극호르몬(ACTH)에 대한 cortisol 반응을 둔화시킨 유일한 약물은 플루티카손이었다.

입자크기 작아 폐 침착률 높아

한편 구강에 존재하는 스테로이드 양을 보면 시클레소니드의 경우 불활성인 모약물은 많지만 활성 대사체인 des CIS의 양은 부데소나이드의 4%, 플루티카손의 8%에 불과해 매우 적은 편이다. 모약물은 스테로이드 활성이 없고 구강인두 부작용, 음성장애, 인후통 아구창의 발현율이 플루티카손과 부테소나이드에 비해 낮아 위약과 차이가 없음을 알 수 있다.

약물의 표적기관인 폐에서 침착되는 양에서 시클레소니드가 더 유리하다.(그림6)

 

시클레소니드는 매우 고운 물질로 입자 크기가 1.2micron이다. 이는 플루티카손 4micron, 부데소나이드 3micron과 비교할 때 입자가 작은 편이다. 따라서 더 많은 양이 폐에 침착될 수 있는 것이다.

1일 1회 투여 가능

시클레소니드의 또다른 장점은 폐에 들어가 세포내에서 지방산과 접합(conjugation)한다는 점이다. 시클레소니드는 에스테르(ester)가 가수분해되어 des-CIC를 만들어내고 이는 세포 내에서 다시 지방산과 가역적으로 에스테르를 형성하는 등 폐로 방출되는 시간이 길어 작용시간이 길다는 점이다. 따라서 1일 1회 투여가 가능하다.

부데소나이드도 동일 세포 내에서 지방산과 결합하여 1일 1회 투여가 가능하지만 플루티카손은 그렇지 못해 1일 2회 투여해야 한다.

시클레소니드의 이러한 메커니즘은 활성 대사체인 des-CIC의 지질 친화도가 가장 높아서 폐에 오래 머무르기 때문이다. 따라서 지질 친화도가 낮은 약물에 비해 폐에서 작용 지속시간이 길어 1일 1회 투여가 가능하다.

폐기능 유지 효과
 
시클레소니드는 AMP challenge에 대해 용량 의존적으로 개선효과가 나타났다. Allergen challenge 후에 용량의존적으로 초기 및 후기의 기도과민을 개선시켰으며, 객담 중 호산구(eosinophil) 비율의 증가도 용량의존적으로 제한시켰다.(그림7)

 

어떤 연구에 따르면 고용량의 부데소나이드 800mcg(bid)를 1개월간 투여한 다음 400mcg를 투여한 군과 시클레소니드 320mcg 투여하는 군으로 나누어 효과를 비교해 보았다. 그 결과 부데소나이드의 용량을 줄였을 때 폐기능이 줄어들었지만 시클레소니드로 바꾼 군에서는 폐기능이 그대로 유지되는 것으로 나타났다.

시클레소니드 투여군에서 고용량 부데소나이드와 동등한 효과가 나타났다는 사실은 시클레소니드의 효과가 부데소나이드 절반 투여량과 같다고 할 수 있다.(그림8)

 

폐기능면에서는 플루티카손과 동등하지만 삶의 질에서는 시클레소니드가 5개 영역 모두에서 우수한 것으로 나타났다.

Lipworth 교수는 이러한 결과를 근거로 “ICS는 지속적인 천식증상을 보이는 환자에서 가장 효과적인 항염증 약물이며, 그 중에서도 시클레소니드는 전반적인 유익성-위험성 비율에서 이상적인 프로파일에 가까운 약물”이라고 평가했다.

아울러 “경증~중등도의 지속적인 천식을 보이는 환자에는 저~중등도 용량의 시클레소니드 1일 1회 투여로 적절하게 조절할 수 있다”고 덧붙였다.