제49회 미국심장학회(ACC)

얼마전 미국 캘리포니아주 애너하임에서 제49회 미국심장학회(ACC)가 열려 약 3만명의 참가자가 이곳의 회의장에서 모였다. 다수의 대규모임상시험에서 관동맥질환에 대한 억제효과의 Evidence가 가장 많은 HMG-CoA환원효소억제제 Pravastatin에 관해 그 주요한 Trial인 WOS, CARE, LIPID스터디의 풀링분석결과(Prava III)의 소개를 비롯해 최근 관동맥질환위험 예측인자로 주목받고 있는 염증마커·CRP와 이에 대한 Pravastatin의 효과 등 새로운 메커니즘의 해명에 초점을 맞추는 등 향후 새로운 전개를 시사하는 보고가 있었다. 여기서는 Evidence가 더욱 강화된 Pravastatin에 대한 화제를 알아본다.

脂質개입시험의 성과와 향후 과제 전망
미국 코넬대학 Antonio M. Gotto교수


미국 코넬대학의 Antonio M. Gotto교수는 지금까지의 지질개입시험의 성과를 HMG-CoA환원효소억제제 Pravastatin의 풀링분석결과(Prava III)에 초점을 맞춰 소개하고, 이와 동시에 현재 남아있는 과제에 대해 언급하면서 진행 중인 지질개입시험에 대한 상황을 보고했다.

약 2만례 데이터 분석한 Prava Ⅲ

Prava III는 Pravastatin(40mg/일)에 의한 초발억제시험인 WOS스터디, 재발억제시험인 CARE 및 LIPID스터디 등 3개의 대규모 임상시험을 종합적으로 데이터 풀링분석한 결과이다. Prava III의 환자 총수는 19,768례, 총 추적환자수×기간(년)은 112,330으로 대단한 것이었다(그림).

이 Prava III의 데이터에서는 Pravastatin이 관동맥질환사망을 24%, 총사망을 20% 유의하게 감소시켰다(모두 p<0.001). 또 배경인자에서 관찰한 서브분석에서는 Pravastatin은 연령·성별·당뇨병합병 유무에 관계없이 제1차 엔드포인트(관동맥질환사+비치사성심근경색)에서 나타난 위험이 감소한다는 사실도 드러났다. 치사성+비치사성 뇌졸중도 Pravastatin에 의해 20%로 유의하게 감소한다는 사실도 밝혀졌다(p=0.01).

진행 중인 지질개입시험 결과에 기대

Gotto교수는 보다 강력한 지질저하요법의 유용성에 관한 논의, 즉 ①현재 치료가이드라인에서 권장되는 지질치를 더욱 강력히 낮춤으로써 부가적인 장점이 있는가 ②보다 강력한 지질저하요법이 불안정한 관증후군 환자의 급성 이벤트에 더 큰 장점이 있는가―라는 점에 대해 지금까지 명확한 답이 얻어지지 않아 이러한 가설을 검증하는 임상시험의 필요성을 강조하고, 이들 시험 성적이 밝혀져 드디어 이러한 질문에 대해 해답을 얻을 수 있게 될 것이라고 설명했다.
또 심혈관 이벤트, 특히 뇌혈관장애가 심각한 문제인 고령자에 대해 현재 프라바스타틴을 이용하여 진행 중인 PROSPER(Prospective Evaluation of Pravastatin in the Elderly at Risk)스터디의 성적에 큰 기대가 모아지고 있다고 말했다. 이 스터디는 이미 심혈관계 질환을 갖고 있거나 그 위험이 높은 고령자에서 치사성이나 비치사성의 심혈관계·뇌혈관 이벤트가 스타틴치료를 통해 줄어드는지 여부를 검토하는 시험이다. Gotto교수는 이 스터디에 의해 스타틴치료의 유용성이 더욱 확대될 수 있다고 지적했다.
끝으로 Gotto교수는 21세기의 새로운 치료 타겟으로 ACAT억제제나 MTP억제제에 의한 리포단백대사의 조절, VEGF를 이용한 유전자치료에 의한 혈관계나 병변에 대한 직접적인 치료 등을 들었다.
WOS : West of Scotland Coronary Prevention Study
CARE : Cholesterol and Recurrent Events
LIPID : Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease


심혈관계 질환의 발견과 예방에 있어서 염증의 역할
미 하버드의대 Paul M. Ridker교수


미 하버드의대 Paul M. Ridker교수는 고감도C반응성단백(hs-CRP)이 심혈관계 위험의 예측인자로서 유용하고 HMG-CoA환원효소억제제인 Pravastatin 치료를 통해 그 수치가 감소한다는 사실을 밝혔다.

새로운 심혈관계 위험의 예측인자·hs-CRP

위험관리에 의한 심혈관계 질환의 초발·진행억제의 중요성이 주장되고 있는데 지질개선작용뿐만 아니라 그밖에 다양한 인자가 관여하고 있다는 사실도 드러났다. Ridker교수는 심혈관계 위험의 예측인자로 염증에 특히 주목했다. 염증에 대한 새로운 마커인 hs-CRP를 이용하면 기존에는 정상범위내로 했던 CRP를 고감도로 정량(定量)할 수 있다고 한다.
Ridker교수가 제시한 데이터에 의하면 건강한 중년남성을 hs-CRP의 4분위(Quatule)로 검토하면 hs-CRP치가 높아짐에 따라 초발심근경색 위험도 유의하게 높았다. 고혈압·고지혈증·흡연습관·당뇨병·가족력이 없고 그 위험이 낮은 건강한 폐경후 여성을 대상으로 실시한 검토에서도 hs-CRP의 4분위에서 hs-CRP치가 높아짐에 따라 심혈관계 이벤트의 증가가 나타났다. 또 초발심근경색의 위험은 hs-CRP 및 총콜레스테롤/HDL콜레스테롤비에 매우 높은 상관관계를 보였다.

항염증작용 보이는 Pravastatin

이어서 Ridker교수가 문제삼은 것은 Pravastatin을 이용한 대규모 임상시험인 CARE스터디에 기초한 데이터. CARE스터디(시험시작시의 평균 총콜레스테롤치 209±17mg/ dL. Pravastatin군이 플라세보군에 비해 비치사성 심근경색+관동맥질환사망이 24%감소: p=0.003)의 데이터를 좀더 염증의 시점에서 분석하자, Pravastatin이 관동맥 이벤트 재발 위험을 유의하게 감소시킨 것은 염증이 있는 그룹이었다(그림1). 또 이 스터디에서 Pravastatin은 Placebo에 비해 21.6%로 유의하게 hs-CRP를 감소시켰는데(p=0.004:그림2), 그 감소는 LDL콜레스테롤의 감소 정도와는 독립된 형태로 나타났다(그림3). Pravas-tatin에 의한 심혈관 이벤트 억제효과에는 이 약제의 지질개선작용뿐만 아니라 항염증작용이 관여할 가능성이 나타났다.



Pravastatin이 가진 이같은 지질저하 이외의 작용을 검토하기위해 6,000례를 대상으로 실시한 초발·재발 억제시험인 PRINCE(Pravastatin Inflammation CRP Evaluation)시험이 진행 중이라고 한다.


Pravastatin치료가 내당능異常 발현에 보호효과
영국 글래스고우대학 Allan Gaw교수


영국 글래스고우대학 Allan Gaw교수는 WOS스터디에서 HMG-CoA환원효소억제제 Pravastatin이 내당능이상의 발현을 보호한다는 새로운 데이터를 얻었다고 보고했다.

내당능이상 발현 26%감소

WOS스터디는 高콜레스테롤혈증환자의 경우 Pravastatin군의 경우 Placebo군에 비해 비치사성 심근경색+관동맥질환사가 31%로 유의하게(p<0.001) 감소하는 등 우수한 성적을 얻은 초발억제시험으로 알려져 있다. 이번 학회에서 Gaw교수는 WOS스터디 대상자 중 시험시작시에 당뇨병과 내당능이상 등을 보인 경우를 제외한 5,940례를, 무작위화 후의 시험기간중에 내당능이상 발현이 있다와(192례)내당능 발현 없다─2개군으로 나누고 시험시작시의 환자배경과 내당능이상발현의 관련을 검토했다.
내당능이상은 적어도 2회 이상 측정하여 혈당치가 117mg/dL이상이고 또 적어도 1회는 시험시작시보다 혈당치가 27mg/dL이상이 됐을 경우 또는 혈당강하제를 처방한 경우로 했다.
검토된 환자배경은 연령·혈당치·비만지수(BMI)·백혈구수(자연대수)·수축기 및 확장기혈압·Triglyceride(자연대수)·총콜레스테롤·HDL콜레스테롤·알코올 섭취·Pravastatin 치료·흡연이다. 이 중 단(單)변량분석에서는 BMI ·백혈구수·수축기혈압·Triglyceride·총콜레스테롤·HDL콜레스테롤·프라바스타틴치료에서 유의차가 얻어졌다. 한편 다변량분석에서는 BMI·트리글리세라이드·Pravastatin 치료의 3개가 내당능이상과 유의한 상관을 보였다(그림1).

또 스텝 와이즈 Cox모델을 이용한 분석에서는 여기에 백혈구를 추가한 것이 내당능이상의 예측인자로 중요하다는 사실이 제시됐다. Gaw교수팀은 특히 낮은 등급의 염증을 반영하는 백혈구수가 예측인자의 하나가 됐다는 사실에 주목하고 있다. 이 스텝 와이즈 Cox모델을 이용한 분석에서는 프라바스타틴 치료가 내당능이상으로 진전될 위험을 26%로 유의하게 감소시킨다는 데이터도 얻어졌다(p=0.037, 95% 신뢰구간 0.55-0.98). 또 모든 분석에서도 5분위수(Quintile)의 검토에서 시험시작시의 혈당치가 90mg/dl이상이라는 사실이 내당능이상의 발현에 큰 영향을 주고 있었다.
Pravastatin 치료가 내당능이상을 감소시키는 기전에 대해 Gaw교수팀은 Pravastatin이 가진 LDL콜레스테롤저하작용 외에 Triglyceride 저하작용, 항염증작용, 혈관내피기능의 개선 등을 들었다(그림2).


혈전용해요법과 Pravastatin 병용으로 단기예후 개선
터키 Ege의과대학 Meral Kayikcioglu교수


Ege의과대학(터키) Meral Kayikcioglu교수는 급성심근경색환자를 대상으로 실시한 검토에서 혈전용해요법 직후부터 Pravastatin 병용으로 예후가 개선됐다고 보고했다.

Pravastatin군에서는 1개월후 이미 임상이벤트 감소

연구팀은 흉통발생 6시간 이내의 급성심근경색 150례를 대상으로 혈전용해제(스트렙토키나제 또는 t-PA)에 Pravastatin(40mg/일)을 병용한 군(Pravastatin군:72례)과 비병용군(대조군:78례)으로 무작위화하고 1개월 및 6개월 후의 임상 이벤트나 경색 관련의 관동맥개존 등에 대한 효과를 비교검토했다. 또 6개월 후의 평가는 치료시작 1개월 후의 관동맥조영 결과, 인터벤션이 실시된 Pravastatin군 34례, 대조군 37례를 대상으로 실시됐다.
치료시작시의 총콜레스테롤은 프라바스타틴군 223±42, 대조군 228±45mg/dL, LDL콜레스테롤은 Pravastatin군 139±16, 대조군 228±45mg/dL 양쪽 군 간에 차이는 없었고 HDL콜레스테롤, Triglyceride도 거의 같았다. 한편 6개월 후 혈청지질은 Pravastatin군에서 대조군에 비해 유의하게 개선됐다(그림1).

또 이미 1개월이 지난 시점에서 프라바스타틴군에서 대조군에 비해 임상 이벤트(협심증)가 유의하게 감소됐다(p=0.01). 사망률, 혈행재건술, 뇌혈관이벤트도 유의차에는 도달할 수 없었지만 Pravastatin군에서 대조군에 비해 감소했다(그림2).

6개월 후라도 동일한 데이터가 얻어졌을 것이다.
한편 뇌경색 관련 관동맥은 Pravastatin군의 1개월 후에는 유의한 개존이 나타나지 않았지만 6개월 후에는 유의한 개존이 나타났다. 뇌경색관련의 관동맥은 Pravastatin군의 1개월후에는 유의한 개존은 나타나지 않았지만, 6개월 후에는 유의한 개존이 나타났다. Kayikcioglu교수는 혈전용해요법 직후부터 Pravastatin병용에서는 1개월이라는 단기간에 임상이베트가 감소한 점에 주목했다.