한밤 중에 가슴을 칼로 도려내는 듯한 흉통이 발생하면 대부분 협심증 등의 심혈관질환을 생각하겠지만 이러한 통증은 대부분 위식도역류질환(GERD:gastroesophageal reflux disease)으로 진단된다. 원래 서구인들에 많이 발병한다고 알려진 이 질환은 그러나 최근 국내에서도 유병률이 높아지고 있다. 주범은 술, 담배, 카페인. 최근에는 우리나라 국민의 체격이 커지면서 위산분비량도 늘어났기 때문이라는 지적도 있다. 이처럼 GERD의 질환은 시대에 따라 변하고 있으며 GERD 중에서도 최근 이슈화되고 있는 mild GERD와 NERD도 관심이 모아지고 있다. 지난 달 11일 청주에서 ‘GERD 및 NSAID-related complication 치료의 최신지견’(좌장:충북대 소화기내과 윤세진 교수)을 주제로 한 심포지엄이 열렸다. 이날 발표된 GERD에 대한 역학과 진단, 그리고 증례별로 관찰한 GERD의 치료사례, NSAID와 관련한 GI 부작용과 이에 대한 치료와 예방법에 대해 류마티스내과와 소화기내과 전문가들의 관점에서 2회에 걸쳐 알아본다. 이번에는 첫번째로 GERD의 역학과 진단에 대해 소개한다.

GERD와 NSAID관련 합병증 치료의 최신지견

 좌장 : 윤세진 교수 충북의대 내과

Session I  What is GERD

 정일권 교수 순천향의대 내과

병태생리학과 메커니즘(Pathophysiology & Mechanism)

 전원중 교수 충북의대 내과

현재 GERD의 병태생리학에 대해서는 완전히 이해되지 못하고 있는데다 여러 가지 요인들이 복합적으로 관여하고 있어 추가 연구가 필요한 상황이다.

지금까지 논의된 GERD의 병태생리학적 메커니즘으로는 6가지로 요약할 수 있다.

즉 1)역류방지 장벽의 기능부전 (failure of the antireflux barrier), 2)식도의 산 청소능 감소(impaired esophageal acid clearance), 3)역류 유발인자가 있거나(presence of offensive factors in the refluxate), 4)식도내 과민성(Esophageal visceral hypersensitivity), 5)식도조직의 저항성 감소(Defective esophageal tissue resistance) 6)식도 수축의 지속(Sustained esophageal contractions, SEC)-이 그것이다.

TLESRs 빈도 정상인 환자간 차이없어

첫 번째로 역류 차단에서 가장 대표적인 것은 하부식도 괄약근(LES)의 기능이다. 평활근으로 이루어져 있는 하부식도 괄약근은 위내압보다 최소 15mmHg이상을 견뎌낸다.

그리고 식도역류시 위내용물을 차단시키며 위로 음식물 등을 통과하도록 연동운동할 수 있게 괄약근을 이완시켜 주기도 한다.

GERD의 병태생리에서 LES와 함께 가장 중요한 것이 일과성 하부식도괄약근의 이완(transient lower esophageal sphincter relaxations: TLESRs)이다.

TLESRs란 연하와 연동운동이 없을 때 괄약근의 이완이 짧은 기간에 나타나는 현상을 말한다.

병태생리학적인 vago-vagal reflex로 알려져 있는 TLESRs은 특히 근위부 위의 신전 수용체의 활동과 뇌간에서 조절하며 일반인들도 식후에 발생하기도 한다.

TLESRs 빈도는 산역류가 많이 나타난다는 점을 제외하고는 GERD환자와 무증상 지원자 사이에는 별 차이가 없다.

역류방지 기능부전과 관련하여 중요한 것이 열공허니아(Hiatus hernia)이다. 주로 GEDR증상과 관련하는 이것은 식도의 위산 노출을 증가시켜 중증의 식도염 유발시키기도 하는 것으로 알려져 있다.

열공허니아는 TLESRs의 소인이 되기도 한다.

식도의 산 청소능은 침에 의해 중성화되고 식도 연동운동을 통해 이루어져야 한다. 이 증상은 GERD환자의 약 50%에서 나타나며 특히 1·2차 연동운동의 효과가 떨어지는 경우에 나타나는 것으로 알려져 있다.

위산분비는 매우 중요한 역할

역류가 식도에서 5분 이상 머무는 경우를 NR5라고 말하는데 이것은 GERD 증상이 심한 환자에서 증가하며 식도염과는 유의한 선상 관련을 보이는 것으로 나타났다.[그림1].

 

세 번째로 역류 공격 인자가 있는 경우다. 공격인자에는 위산과 펩신, 담즙을 들 수 있는데, 위산의 경우에는 정상인, GERD 및 NERD환자에서 pH를 측정한 결과 별 차이가 없는 것으로 나타나 영향력이 크지 않다는 보고도 있다.

하지만 Peak gastric acid ouput은 GERD환자, 특히 식도염을 가진 환자에서 높다는 연구결과도 있어 주의해야 한다. 

한편 식후 위산 분비 자극은 대조군에 비해 GERD환자에서 많다는 보고도 있어 향후 GERD의 병태생리학적으로 볼 때 위산은 상당히 중요한 역할을 할 것으로 예상된다.
네번째로 식도내 과민성(Esophageal visceral hypersensitivity)이다.

NERD환자와 ERD환자의 생리적 특성을 비교해 보면 NERD환자가 LES압력, 식도 산 청소율, 식도의 야간 산 노출 등의 파라미터가 비교적 정상인과 비슷하다는 연구가 있다.

원위 식도의 산 노출 프로파일을 보면 ERD환자에 비해 기능적 가슴쓰림 환자는 정상인과 거의 비슷하고 NERD환자의 경우에도 심한 증상이 적다는 정황에서 볼 때 앞의 3가지 메커니즘 외에 다른 원인이 있음을 생각할 수 있다. 그것이 바로 식도내 과민성이다.

이것은 NERD환자나 기능성 가슴쓰림 환자에서 통증의 지각 역치가 낮게 나타나고[Aliment Pharmacol Ther 2005;22:79-94] 그리고 기능성 가슴쓰림에서 식도 감수성이 매우 높아진다고[Gastroenterology 2004; 126: A-18(no. 128)] 보고되고 있어 NERD환자나 기능성 가슴쓰림 환자에서는 식도내 과민성이 GERD의 병태생리학적으로 매우 중요한 위치에 있다고 생각된다.

가슴쓰림 증상있으면 식도근육 두꺼워

다섯 번째로 식도조직의 저항성 감소다. 식도상피 장벽은 근첨성막과 세포 간의 연접복합체로 이루어져 있다. 이것은 위식도점막으로 역류하는 것을 막아주는 기능을 한다.

NERD 동물모델을 이용하여 위식도점막에 산 또는 산-펩신을 노출시킨 결과, 처음에는 이 연접복합체를 손상시키다가 결과적으로 식도의 전위차와 장벽 전기저항을 감소시킨다. 이렇게 되면서 세포주변의 투과성이 높아지고 물이나 전해질, 작은 분자들이 통과하게 되면서 세포간극이 확장된다.

이는 NERD증상을 설명하는 하나의 메커니즘으로 지적되고 있지만 이 때문에 NERD가 발생했는지 아니면 2차적인 현상인지는 아직까지 확인되고 있지 않다.

끝으로 식도 수축의 지속(SEC)을 들 수 있다. 이것은 식도의 세로평활근의 장기간 수축을 말하는데, 이것은 고주파 내시경초음파로 장벽의 두께를 측정해 낼 수 있다.
GERD환자에서 가슴쓰림 증상과 SEC을 비교해 보면 정상대조군과 비교했을 때 가슴쓰림 증상이 있으면 SEC이 나타난다는 사실을 알 수 있다.[그림2]

 

초음파 영상을 이용하여 SEC을 관찰해 보면, 가슴쓰림 증상이 있을 때는 없을 때 보다 근육층이 두꺼워져 SEC가 가슴쓰림을 일으키는 중요한 메커니즘이라는 가설을 세울 수 있다.

역류와 가슴쓰림의 인과관계를 지지하는 연구결과는 많다. 즉 가슴쓰림 증상이 나타나면서 동시에 SEC이 관찰되며, 번스타인시험에서 가슴쓰림 증상이 나타날 때 SEC가 나타나고 가슴쓰림 증상이 발병하기 직전에 SEC이 나타난다는 것이다.

하지만  반대 주장도 있다. 우선 가슴쓰림 증상의 유발과 상관없이 SEC이 자주 나타난다는 점, 가슴쓰림 증상이 계속되는데도 SEC이 나타나는 기간이 짧다는 점, 산억제제를 투여했을 때 증상이 호전된다는 점은 SEC의 관련성을 설명할 수 없는 부분이다.

또한 가슴쓰림 증상을 가진 환자의 30%에서 SEC가 나타나지 않으며, 식도벽 두께를 25% 줄이기 위해 애트로핀을 투여해도 가슴쓰림 증상의 빈도와 중증도가 줄어들지 않았다는 점 역시 이같은 주장을 뒷받침하고 있다.

전 교수는 결론적으로 “GERD의 pathophysiology는 antireflux mechanism의 장애, esophageal acid clearance의 장애, esophageal tissue resistance의 장애 등과 같은 defensive mechanism의 failure와 gastric acid, pepsin, bile과 같은 공격인자 및 visceral hypersensitivity나 SEC과 같은 환자의 susceptibility 등과 같은 다양한 원인들로 설명할 수 있으나 향후 좀더 많은 연구를 통하여 GERD의 정확한 pathophysiology에 대한 규명이 필요할 것으로 생각한다”고 설명했다.

GERD의 진단과 역학(Diagnosis & Epidemiology)

 왕준호 교수 건국의대 내과

현재 GERD의 유병률은 계속 증가하는 추세이며 여기에는 NERD의 증가가 한몫을 담당한 것으로 보고 있다. GERD 유병률이 아시아보다는 미국과 유럽에서 크게 높은 이유는 식이와 헬리코박터 감염률, 위산의 배출과 관련이 있다고 한다.

유병률 관련 조사 가운데 스웨덴인 337명을 대상으로 한 연구결과에 따르면, 가슴쓰림 증상은 21%, 역류가 20%, 가슴쓰림 증상 또는 역류가 26%로 나타났다.[Ruth et al; Scand J Gastroenterol; 26/1: 73-81 1991]

미국 미네소타에서 조사한 GERD의 유병률 조사에 따르면 가슴이 자주 쓰리다 17.8%, 1주에 한번 가슴쓰림/역류는 19.8%, 항상 가슴쓰리거나 가슴쓰림/역류 증상이 있는 경우는 각각 42.4%, 58.7%로 나타났다.[Locke GR et al Gastroenterology; 112: 1448-1456 1997]

여자·고령일수록 호발

핀란드에서 조사된 기간별 GERD 유병률의 경우 가슴쓰림증상이 매일 나타난다 9%, 1주일 15%, 1개월 21%, 1년 27%로 나타났다. [Isolauri J et al Ann Med; 27: 67-70, 1995]

국내에서 조사한 연구결과도 있다. 충남 아산시에서 약 2,024명(18~69세)을 대상으로 응답자 1,417명을 대상으로 조사한 바에 따르면 1주에 한번 이상 가슴쓰림과 역류 모두 있었던 경우가 3.5%였다고 보고된바 있다.

GERD 유병률과 나이 및 성별의 관련성을 보면 나이가 많을 수록 그리고 여자에서 많아지는 것으로 나타났다.[Sonnenberg A & El-Serag HB:Schnetztor-Verlag GmbH, Konstanz 1997]

GERD 발병률은 40세 이후 급격하게 증가하는데 남성의 경우 식도염과 바렛식도가 유난히 많았으며, 남녀 비율은 거의 비슷했다.

바렛식도 환자의 6~12%는 증후성 역류질환을 갖고 있으며 무증상환자는 1% 또는 그 이하로 알려져 있다.

국내 바렛식도의 위험인자와 유병률은 그림1과 같다.

 

약 7만명을 대상으로 Columnar-lined esophagus(CLE)가 의심되는 696명을 선별하여 내시경을 시행한 결과, 101명이 바렛식도로 나타났다.

이러한 증상을 보인 사람들은 남자에 흡연자, 그리고 산역류가 있는 경우에 높은 경우였다.

국내 5개 대학병원이 1500명을 대상으로 조사한 결과에 따르면 바렛식도 환자에서는 가슴쓰림이 80%, 역류는 40%, 상복부통증은 20%에서 나타났다.

한편 GERD환자를 위내시경으로 관찰하면 NERD(60% 이상) 식도염(35%), 중증 ERD(5%)가 나타난다.

젠발 워크숍에서 내린 GERD의 정의를 보면 위식도역류 위험에 신체가 노출됐거나 증상으로 인해서 QOL이 심각하게 저하된 사람으로 정의하고 있다.

ENRD(endosco-pic negative reflux disease)의 경우 GERD의 정의에 해당하지만 바렛식도나 식도점막에 문제가 없는 경우에 한해서 정의하고 있다.

가슴쓰림은 GERD환자에서 나타나는 전형적인 증상이다. 유럽에서 보고된 연구에 의하면 증상과 내시경 결과 매일 가슴쓰림 증상이 나타나는 경우에는 67%, 낮과 밤에 발생하는 경우에는 49%, 중등도나 중도의 증상을 보이는 경우에는 90% 이상에서 가슴쓰림 증상이 나타난다고 보고하고 있다.

GERD로 진단된 사람들의 주요 증상이 86%에서 나타나는 가슴쓰림 증상이라는 사실도 나타났습니다.

내시경을 통해 가슴쓰림 증상의 정도에 따라 포지티브와 네거티브로 나누었을 경우 포지티브의 경우에 증상이 더 심한 것으로 나타났지만 구성비율에는 거의 차이가 없는 것으로 나타나 있다.[그림2]

 

또한 GERD환자의 가슴쓰림 증상의 빈도는 식도염이 있을 경우에 약간 높을 뿐 식도염의 유무가 그다지 큰 영향을 주지는 않고 있다고 보고되고 있다.

위식도역류질환을 진단하는 여러가지 테스트 가운데 산억제의 경험치료(Empirical trial of acid supression)가 증상과 반응과의 관계를 간단히 알아보는 방법이라고 할 수 있다.

한편 GERD가 있는 경우에 다른 증상 즉 연하곤란, 연하통증 등의 증상이 있는지를 확인하여 다른 치료가 필요한지를 확인해야 한다.

또한 전형적인 증상이 있고 GERD을 암시하는 증상이 있는 경우에는 산억제의 경험치료를 통해 진단할 수 있다.

이러한 경우 프로톤펌프인히비터(PPI)를 약 2주 이상 투여하고 증상이 50% 이상 감소됐을 때 진단할 수 있으며 감도는 68~83%로 보고되고 있다.