뇌심혈관 질환은 이른 아침부터 정오에 걸쳐 많이 발생한다고 알려져 있다. 최근 24시간혈압측정(ABPM)을 이용한 임상연구 결과, 진찰 당시의 혈압측정만으로는 파악할 수 없는 가면고혈압인 조조고혈압과 야간고혈압이 뇌심혈관위험과 밀접하게 관련하는 것으로 밝혀지면서 지속적인 효과가 우수한 강압제의 필요성이 요구되고 있다. 이러한 배경을 근거로 가면고혈압(masked hypertension)과 백의고혈압(white coat hypertension)이라는 이름을 처음으로 제창한 뉴욕대학 토마스 피커링(Thomas G. Pickering) 교수와 일본 지치의대 카리오(Kazuomi Kario) 교수의 대담을 도쿄대학 후지타 토시로(Fujita Toshiro) 교수의 사회로 24시간의 엄격한 강압이 혈압관리에 얼마나 중요한지 알아보았다. 아울러 울산의대 심장내과 박종훈 교수로부터 백의고혈압과 가면고혈압에 대한 정의와 메커니즘에 대해서도 들어본다.

 토마스 피커링 교수 뉴욕대학

 카리오 교수 일본 지치의대

가면고혈압의 위험과 ARB 텔미살탄의 유용성

조조고혈압 상승과 뇌심혈관질환 발병 피크는 평행

토시로  조조고혈압에 대한 설명과 그 위험에 대해 설명해 주세요.

피커링  이른 아침에서 정오까지 뇌심혈관질환이 다발하는 이유는 잘 알려져 있습니다. 피크치는 ABPM에서 얻어진 혈압의 일일변동과 나란히 진행됩니다. 대부분의 경우 혈압은 야간에 낮아지고 이른 아침에 상승합니다.

그리고 이른 아침의 혈압상승(morning surge)과 함께 나란히 뇌심혈관질환이 증가하고 있습니다.

그렇다면 낮잠을 자는 경우에는 어떻게 될까요. 혈압상승과 질환발병 피크가 평행성을 보이는 보다 좋은 사례로서 그리이스의 데이터를 들 수 있습니다.

그리이스에서는 점심식사 후에 낮잠(시에스타)을 자는게 습관화돼 있습니다. ABPM과 뇌졸중의 각각 독립된 데이터 베이스를 이용해 고혈압환자를 조사한 Stergiou 등의 검토에서는 아침과 낮잠을 잔 후에 각각 혈압상승이 뚜렷하게 나타나며 이와함께 뇌졸중의 호발시간대에도 나란히 2개의 피크를 보인다는 사실이 그것입니다(그림1).

 

기상 시 나타나는 변화로서 카테콜아민, 심박수, 혈소판응집성의 증가가 있습니다. 또 최근에는 기상시에 내피의존성의 혈관확장반응이 낮아진다는 중요한 지견도 보고되고 있습니다.*1

이러한 변화에 따른 혈압상승이 뇌심혈관 질환의 발병 위험을 높일 가능성이 있습니다.

*1(Otto ME, et al:Circulation 109:2507-2510, 2004)

야간혈압이 뇌심혈관질환 발병 위험의 좋은 예측인자가 될 수 있다

토시로  그렇다면 조조 고혈압의 위험과 이를 관리하여 얻는 효과는 의심할 여지가 없는 것 같습니다.

야간에는 대개 약 10~20%의 혈압이 강하되지만 혈압이 낮아지지 않는 경우도 있습니다. 이러한 경우의 뇌심혈관 위험은 어느정도인가요.

카리오  혈압의 일일변동 이상에 대한 임상적 의의를 밝혀내기 위해 과거 피커링 교수와 공동으로 실시한 조사가 있습니다. 속발성 고혈압을 가진 동양인(일본인) 고령자 575명을 대상으로 뇌졸중 발병률에 대해 추적조사한 것이지요.

Dipper군이 야간의 생리적 혈압강하, Non-dipper군은 강압안된 경우, Extreme dipper군은 야간의 과도한 혈압강하, 그리고 Riser군은 야간혈압이 상승한 것을 보여줍니다. 그 결과 Riser군에서 가장 높은 뇌졸중 발병률이 나타났습니다(그림2).

 

뇌심혈관질환은 야간에 발병하는 경우가 적어 야간 혈압을 별로 중요시 하지 않았지만 위험 예측인자로서 충분한 자격을 갖고 있습니다.

피커링  야간혈압과 위험의 관련성을 뚜렷하게 보여주는 그래프가 있습니다(그림3).

 

이것은 5,292명의 미치료 고혈압환자를 대상으로 한 것인데요. 혈압과 심혈관사망 위험의 관련성을 전향적으로 본 아일랜드의 코호트연구입니다.

야간혈압, 24시간 평균혈압, 주간혈압, 외래혈압에서 혈압이 높을수록 심혈관 관련 사망위험은 증가합니다. 그리고 특히 야간혈압이 위험률 증가에 밀접하게 관련하는 것으로 나타났습니다.

야간에 지나친 혈압강하는 조조고혈압도 뚜렷

토시로  이어 조조고혈압(morning surge)이나 야간혈압상승과 뇌심혈관질환 발병 위험의 밀접한 관련성에 대해 알아보겠습니다. 그런데 그림2에서는 Extreme dipper군에서도 뇌졸중 발병률이 증가하고 있는 것처럼 보이는데요. 이것은 어떤 현상을 보여주는 것인지요.

피커링  야간의 혈압이 지나치게 낮아지면 혈행역학적인 뇌허혈이 증가할 수도 있지만 가장 큰 이유라고는 볼 수는 없습니다. Extreme dipper군에서는 약간혈압의 저하가 큰데다 조조고혈압이 뚜렷해집니다.

카리오 교수와 함께 뇌졸중과 morning surge의 관련성을 조사했을 당시 고혈압 고령자 519명 중 조조고혈압을 보이지 않은 466명을 야간혈압 강하 타입별로 4개군으로 나누어 본 적이 있습니다.

그 때 Dipper군이 대부분을 차지하고 있었던 반면 조조고혈압을 보인 53명에서는 Extreme dipper군이 절반 이상으로 가장 많았습니다(그림4).

 

이러한 결과에서 볼 때 Extreme dipper군에서 뇌졸중 발병률이 높은 것은 조조고혈압이 가장 큰 이유로 볼 수 있다고 할 수 있습니다.

카리오  조조고혈압에는 2가지 다른 패턴이 있습니다. 하나는 야간혈압이 상승했다가 그대로 조조고혈압으로 이어지는 타입, 그리고 또 하나는 야간의 과도한 혈압강하 후 큰 변화를 동반해 조조고혈압으로 이행하는 타입입니다.

저는 이 2가지 형태가 다른 메커니즘을 통해 뇌심혈관 질환의 위험을 높인다고 보고 있는데요. 물론 어떤 패턴이든 24시간의 엄격한 혈압조절이 중요한 것은 당연합니다. 전자의 경우 표적장기가 항상 고혈압에 노출돼 있고 후자의 경우에는 혈압치의 변동폭이 크기 때문에 지속적인 효과를 가진 우수한 강압제로 대비해야 하는 것은 당연합니다.

야간혈압의 이상이나 조조고혈압에 적합한 강압제는?

토시로  야간의 혈압상승이건 조조고혈압이건 외래혈압만으로 파악할 수 없는 고혈압을 가리켜 ‘가면고혈압’이라고 부릅니다.

따라서 이를 예방하려면 가정혈압측정과 ABPM의 보급이 필요합니다. 야간혈압의 이상이나 조조고혈압을 보이는 환자에 대한 강압제 선택에 대해서는 어떻게 생각하시는지요.

피커링  약제복용 후에 외래혈압이 정상으로 된다해도 심혈관질환과 밀접한 관련이 있는 야간 및 이른 아침의 고혈압을 간과해선 안됩니다.

주간 뿐만아니라 24시간의 혈압조절이 매우 중요하기 때문에 강압효과가 지속적으로 유지돼야 하는 것이지요.

카리오  Chrysant 등이 실시한 메타분석에서 ARB 텔미살탄의 우수한 조조 강압효과가 보고됐습니다(그림5).

 

24시간 엄격한 혈압조절이라는 관점에서 볼 때 해리 반감기가 긴 텔미살탄이 바람직하다고 볼 수 있습니다.

토시로  또 텔미살탄은 선택적으로 PPAR-γ(페르옥시좀 증식인자활성화 수용체-γ)를 활성화시킨다는 특성을 갖고 있습니다.

카리오  PPAR-γ 리간드는 인슐린 저항성 개선제로 알려져 있지만 혈관내피기능을 개선시킨다는 보고도 있습니다. 그리고 Benson 등에 의해 텔미살탄이 PPAR-γ의 버추얼 아고니스트라는 사실이 나타나 연구자들이 주목하고 있습니다(그림6).

 

텔미살탄의 우수한 강압지속성, 긴 해리반감기 및 선택적으로 PPAR-γ를 활성화하는 특성 등이 동시에 작용하여 뇌심혈관질환의 억제에 작용할 가능성은 충분하다고 생각된다.

피커링  에비던스가 축적된 ACE억제제 라미프릴과 ARB 텔미살탄 발병 억제효과를 검토하는 ONTARGET시험은 상당한 관심거리입니다.

토시로  현재 진행 중인 ONTARGET시험은 대상 30,000명을 넘는 ARB사상 최대 규모의 예후 추적 임상시험이 될 것으로 생각합니다.

백의고혈압과 가면고혈압의 정의와 메커니즘

White Coat HTN and Masked HTN

 박종훈 교수 울산의대 심장내과

백의고혈압과 백의 효과 [White-coat hypertension(WCH)과 white-coat effect(WCE)]

White-coat hypertension(WCH, 백의 고혈압)의 보편적인 진단 기준은 일상적인 방법으로 병원에서 측정한 혈압이 140/90mmHg 이상이지만 ambulatory BP monitoring(ABPM)을 시행할 때 주간혈압평균이 135/85mmHg 미만인 환자들이다.

White-coat effect(WCE, 백의 효과)는 의사를 방문하기 전과 후의 혈압상승의 정도를 나타내는 정량적인 척도이다. 따라서 WCH은 혈압의 기준에 따라 나눠지는 이분법적인 (예/아니오) 현상이고, WCE는 혈압이 높을수록 높게 나타나는 정량적인 척도이다.

WCE의 일반적인 정의가 office BP(clinic BP)와 out of office BP의 차이이지만 clinic BP와 average day time BP의 차이가 WCE를 정확히 반영하지는 못한다.
WCE는 혈압을 급격히 상승시키는 alerting reaction으로 이에 영향을 미치는 factor들로는 female sex, young age, non obesity 등이 있다.

WCH은 여성에서 prevalence가 높고 mild HT 환자의 20%를 차지하고 있으며 비흡연자, 최근에 발생한 고혈압, 정상 심실 mass의 경우 가능성이 높다.

현재 ABPM을 시행했을 때 미국 medicare와 medicaid services에서 reimbursement가 가능한 indication은 clinic BP가 높고 2번 이상 outside the clinic에서 측정한 BP가 정상이면서 target organ damage(TDD)증거가 없는 경우로 아주 제한돼 있는데 앞으로 indication이 확장되어야 할 것으로 생각된다.

WCH에서 Target organ damage(TOD)에 대한 연구는 normotension과 비교하여 LV mass가 증가되어 있지 않았고 sustained HTN group과 비교하였을 때 LV mass의 증가가 작았다. 또한 Cardiovascular morbidity와 mortality risk에 대한 전향적 연구에서도 sustained HTN과 비교하여 WCH은 risk가 낮다.

하지만 Kario 등은 WCH 환자군 중에도 인슐린 저항성과 연관된 대사 장애가 있는 경우 TOD의 가능성이 있으므로 식이요법과 운동요법이 필요하다고 권하고 있고 Ohasama study에서도 WCH 군이 정상군에 비해 경과관찰 도중 true hypertension(진성고혈압)의 발생빈도가 높다고 보고하고 있다.

그러므로 WCH 환자가 발견되었을 때는 3-6개월의 추적관찰을 통해 진단하고 1년 이후 ABPM을 통해 추후 관찰이 필요할 것으로 생각된다.

WCH의 발생기전이란

인체의 방어기제에 의한 반응은 두 가지의 서로 다른 반응을 보이는데 그것이 habituation과 conditioning이다. Habituation은 원래의 반응이 둔해지는 것이고 conditioning은 반응이 지속적으로 남게 되어 유사한 상황에서도 반복되는 것이다. WCE는 정상적인 방어기전 특히 alert reaction이고 이중 classic conditioning이 지속적으로 나타나 영구화된 것이 WCH이라는 가설이 유력하다.

Classic conditioning의 일례로는 항암치료 환자의 구토 증후군 (oncologist induced vomiting: the Igvid Syndrome)이 알려져 있다. 그 이외에도 고혈압 환자에서 흔히 관찰되는 자율 신경계 조율 장애가 WCH 환자에서 두드러진다는 주장도 있다.

Masked HTN이란 무엇인가

Masked hypertension은 clinic BP는 높지 않지만 ambulatory BP는 높은 상태를 말한다.

기존의 clinic BP와 함께 ABPM을 시행함으로써 이 2가지 방법에 따른 혈압의 기준을 clinic BP 140/90mmHg, ambulatory daytime BP 134/84mmHg를 기준으로 할 때 4가지 group이 발생하게 된다.

4가지 group은 양 방법에 의한 normotensive(true normotension), 양 방법에 의한 hypertensive(true hypertension), clinic BP만 높은 white coat hypertension, ambulatory daytime BP만 높은 masked hypertension이다(그림1).

 

이중 masked HTN에 대한 연구는 많지 않지만 총 인구의 10%까지 masked HTN의 incidence를 생각하고 있기 때문에 이에 따른 임상적 의미는 크다고 할 수 있다.

Masked HTN은 reversed white coat HTN이라고도 하고 직장에서 혈압을 측정할 기회가 많아짐에 따라서 직장 고혈압이라고도 명명하기도 하나, 본래 개념을 제공한 Thomas G Pickering 박사의 생각대로 masked HTN이라고 부르는게 합당할 것으로 생각된다.

최근 여러 연구에서 ambulatory BP가 clinic BP 보다 예후 측정에 보다 강점을 가진 것으로 생각되고 있고, 이에 따라 masked HTN은 “undetected ambulatory HTN”이라 말할 수 있으며 reversed white-coat HTN은 white coat HTN의 예후에 대한 debate가 남아 있는 상황에서 그 역을 생각해야 하는 정의로 복잡함이 있기 때문이다.

Masked HTN은 정상혈압에 비교하여 TOD(표적장기 손상)이 많다. 여기에 근거하여 예후가 sustained HTN과 비슷하게 좋지 않을 것으로 생각되고 있다.

1999년 Pickering의 첫 보고에 의하면 masked HTN은 LV mass와 atherosclerosis가 true HTN과 비슷하였다. LV mass는 정상혈압에서 73g/m2, masked HTN에서 86g/m2, true HTN에서 90g/m2였고 carotid plaque는 정상혈압에서 15%, masked HTN과 true HTN에서 공히 28%였다.

최근 PAMELA 연구는 치료 받은 고혈압 환자를 제외한 이탈리아인 3,200명을 대상으로 한 연구로, 앞서 말한 4군으로 분류했을 때 67%는 정상, 12% true HTN, 12% WCH, 9% masked HTN 이었다.

서울아산병원 data에 따르면 고혈압 진단과 검사를 위해 본원 외래를 방문한 환자 중에서 1,017명을 무작위 추출하여 이들을 4군으로 분류하자 정상 6%, true HTN 60%, WCH 27%, masked HTN 7%로 나타났다(그림2).
 
 

Masked HTN과관련된 요인에는 무엇이 있나

첫째 clinic BP가 ambulatory BP보다 상대적으로 낮은 상태, 둘째는 ambulatory BP를 높이는 요인들 2가지로 나누어 볼 수 있다. 먼저 가능성에 대해 생각해보면 정상 혈압인 사람들은 일반적으로 ambulatory BP가 clinic BP보다 높다. 고혈압 환자들은 clinic BP가 높을 가능성이 많다.

그 이유는 고혈압은 clinic BP에 의해 정의된 현상이고 여러 번 혈압을 측정한 ambulatory BP는 ‘regression to the mean’ 현상에 의해 평균치에 가까워지기 때문이다.

둘째 ambulatory BP를 높게 하는 요인들로는 흡연, physically active한 젊은이를 들 수 있다. 나이에 따른 혈압 변화를 살펴보면, clinic BP가 ambulatory BP보다 많이 증가한다.

덴마크에서의 연구를 보면 평균 42세 남자들의 86%가 Daytime BP가 clinic BP보다 높은데 반하며, 평균 72세 남자들에서는 51%에서만 daytime BP가 clinic BP보다 높았다. 이에 masked HTN은 나이가 든 사람들에서 prevalence가 젊은이에서 보다 적을 것으로 보인다.

Masked HTN과 WCH을 모두 포함하는 일반 인구집단을 대상으로 한 Longitudinal study로 Ohasama study가 있다. 이 연구는 40세 이상 일반 인구 1,332명을 대상으로 평균 10.2년 follow up한 study로 cardiovascular mortality와 stroke morbidity를 primary outcome으로 했다.

이 연구의 결과는 정상, sustained HTN, masked HTN, WCH의 4군으로 비교했으며, 연령, 항고혈압제 복용 risk group에 따른 3가지 subgroup 분석을 하였다. Masked HTN은 sustained HTN과 비슷한 높은 risk(2.17, 2.83)율을 보였으며, WCH은 (1.07)로 낮은 risk율을 보였다.

높은 risk를 보였던 sustained HTN과 masked HTN군에서 남녀 비교시 여성은 남성보다(2.53 vs 1.95 in sustaind HTN, 2.62 vs 1.53 in masked HTN) 높은 risk를 보였고 WCH에서는 남녀 차이가 없었다.

항고혈압제 복용유무에 대한 비교시 sustaind HTN, masked HTN에서의 relative risk는 2.36 vs 1.85, 2.56 vs 1.62로 risk pattern이 크게 변하지 않았다.

Masked HTN은 항고혈압제재를 복용하지 않는 인구의 약 10~15%, 항고혈압제를 복용하는 인구의 약 15~20%를 차지한다. 이들은 casual BP가 정상이기 때문에 적절한 management를 받는 시기가 늦어질 수 있다.

ABPM 또는 at home BP check를 통해 적절한 management를 시행하는 것이 필요하다.