5th Congress of APSAVD (Asian Pacific Society of Atherosclerosis and Vascular Disease)
Therapeutic Innovation in Atherogenic Dyslipidemia
아테롬유발 이상지질혈증의 치료혁신
LDL-C저하를 넘어 이상지질혈증 치료의 나아갈 길
John Chapman 교수 프랑스 국립보건의학연구소 LDL-C저하와 함께 HDL-C높여야 CHD 예방
채프만 교수는 LDL-C조절 후 여전히 남아 있는 CV Risk 잔존율을 줄이기 위해 LDL-C저하와 HDL-C의 상승을 함께 고려하여 지질개선을 할 필요가 있음을 강조하며 HDL의 기능, HDL상승요법과 CVD예방 및 미래의 치료에 대해 설명하였다.
Low HDL-C이 관상동맥심질환(이하 CHD)의 독립적인 위험인자이라는 것은 여러 TRIALS을 통해 입증되어왔다. 특히 Framingham study에서는 HDL-C이 35mg/dL이하인 경우가 65mg/dL이상인 경우에 비해 CHD 발생률이 8배나 이상 높다고 한다.
특히 ARIC(Atherosclerosis Risk in Communities) Study에서는 HDL-C수치가 증가할 수록 CHD위험의 상대위험(RRR)이 줄어드는 것으로 나타났다.[그림1] 이는 HDL-C상승은 cardioprotective하다고 설명할 수 있겠다(Sharrett AR et al. Circulation 2001)
[그림1]HDL-C수치와 CHD위험은 비례
The Strong Heart Study에서는 제2형 당뇨병환자에서도 HDL-C이 높을수록 CV risk가 감소함이 입증되었다.
HDL은 죽상동맥경화 억제기전과 관련하여 reverse cholesterol transport작용 및 celluar cholesterol efflux기능을 가지며 anti inflammatory, anti oxidative, anti thrombotic, anti infectious activities와 함께 혈관내피세포 작용을 촉진시킬 뿐만아니라 세포의 apoptosis도 방지한다.(Chapman al. Curr Med Res Opin. 2004, 20:1253-1268)
여러 역학조사의 meta analysis에서는 HDL-C가 1mg/dL 증가할 때마다 CHD의 발생은 2~3% 감소한다고 합니다. 최근 클리브랜드 클리닉의 스티브 니센 교수는 급성 관상동맥증후군 환자에게 아포지단백 A-1을 5주간 매주 주입한 결과, 플라크의 감소로 관상동맥 죽상경화증이 유의하게(42%) 감소되는 것을 확인한 바 있다.
2주전 발표된 Nature지(Nature Clinical Practice March.2006 Vol.3 ,No3 Anatol Kontush and John Chapman)에 의하면 제2형 당뇨병이나 대사증후군과 같은 대사성 질환에서 HDL 입자수나 기능저하는 죽상동맥경화증을 유발하므로 HDL입자의 양과 질의 정상화를 위한 치료적 접근이 필요로 되며, 특히 Small, dense HDL 3의 상승은 antiatherogenic activity를 상승시켜 특히 죽상동맥경화성 이상지질혈증 치료의 개선을 가져온다고 보고된바 있다.
이러한 다양한 HDL의 중요성 관련 연구결과들을 볼 때 CHD의 예방치료에 있어서 이제는 LDL-C 저하에서 나아가 새로운 치료방향으로서 적극적인 HDL-C상승요법으로 무게중심이 옮겨지고 있음을 알 있다.[그림2]
[그림2]이상지혈증 치료타겟은 LDL-C 에서 HDL-C로 이동
최근 HDL-C 목표수치는 최근 여성의 경우 50mg/dL이상으로 하고 있으나 NCEP ATPIII 에서는 40mg/dl이상을 권장하고 있다. 참조로 대사성 증후군을 진단하는 경우 기준은 HDL-C수치가 남성은 40mg/dL, 여성은 50mg/dL이하인 경우로 하고 있다.
HDL-C 상승요법과 지질개선에 효과적인 니코틴산
1970년대 이래로 많은 연구에서 스타틴 치료로 LDL-C을 낮추면 심혈관 질환위험이 25~30% 낮아진다고 밝혀 왔다.최근 PROVE-IT study에서는 LDL-C수치를 100mg/dL미만으로 낮춰도 이후 5년간 스타틴 치료군에서 CHD risk 잔존율이 높아서 대상환자의 60~70%에서 여전히 CHD사건이 발생했다고 보고하고 있다.
일반적으로 스타틴은 HDL-C을 10% 정도 증가시키는 것으로 알려져 있다. 생활요법도 5~10%대의 상승효과만 보일 뿐이라서 한계가 있다.
CHD환자는 최소한 20% 이상의 HDL-C증가를 필요로 한다. 현재 HDL-C를 증가시키는 유일한 약물은 니코틴산이다. Nicotinic acid는 가장 강력하게 HDL-C을 상승시키며 LDL-C 및 TG 감소와 아울러 유일하게 LP(a)를 감소시키는 광범위하게 지질을 개선시키는 작용을 가지고 있다.
특히 기존 nicotinic acid의 홍조와 간독성의 부작용을 대폭 줄인 prolonged release(서방형) 제형의 Niaspan(한국은 Niaspanor)은 1997년 미국에서부터 처방이 시작하여 지금까지 많은 효과가 입증됐으며 중요한 임상결과들이 계속 발표되고 있다.
최근 circulation지에 발표된 ARBITER(ARterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol)2 study에서는 LDL-C이 높지 않은 CHD진단을 받고 스타틴 치료를 받던 환자(27%는 당뇨병, 50% 이상은 대사증후군 특징을 갖고 있음)에 12개월간 placebo(스타틴 단독)군과 스타틴에 니아스판을 병용투여한 군을 CIMT(내경동맥두께)로 비교한 결과, 스타틴 단독요법군에서는 CIMT가 현저히 증가하여 죽상동맥경화증이 계속 진행된 것으로 나타났다.
반면 니아스판과 스타틴 병용투여군에서는 HDL-C가 21% 증가, 중성지방은 13% 감소되면서 죽상동맥 경화증의 진행을 억제한 것으로 드러났다. ARBITER3연구에서는 ARBITER2 환자들 모두에게 니아스판을 12개월간 추가 투여했다.
그 결과, 스타틴과 pronlonged release nicoticni acid (니아스판)의 병용투여는 현저히 죽상동맥경화증을 퇴행시킨다는 결과가 입증됐다. 이같은 결과는 지난 2005년 11월 미국 댈라스에서 개최된 AHA에서 Taylor 박사에 의해서도 발표돼 획기적인 반응을 불러일으킨바 있다.[그림3]
[그림3]스타틴과 니아스판 병용으로 죽상동맥경화증 퇴행
이는 임상적인 적용에 있어 스타틴과 니아스판의 병용요법으로 LDL-C 저하와 함께 동시에 HDL-C을 상승시킴으로써 고위험군 환자의 CV risk를 감소시켜주는 새로운 지질개선 치료의 패턴으로 자리잡는 계기가 될 것으로 보인다.
강연을 마치면서 채프만 교수는 “향후 심혈관질환 예방법에서 각 위험인자가 차지하는 비중은 LDL-C는 35%이며 HDL-C, 대사증후군, 2형당뇨병, 관상동맥질환이 그 나머지인 65%를 차지한다”고 밝혀 심혈관질환 예방의 변화를 시사했다.[그림4]
[그림4]향후 심혈관질환예방법 판도변화
이상지질혈증의 새로운 패러다임: HDL-C치를 높이는 새로운 개념
김상현 교수 서울대 보라매병원 김상현 교수는 HDL-C의 상승에 있어 가장 강력한 효과를 지닌 니코틴산(nicotinic acid)의 치료와 효과에 대해 관련 임상 결과들을 바탕으로 소개했다. Low HDL-C수치는 스타틴 치료를 받고 있는 환자나 당뇨병환자 CHD환자, 지질저하치료 중인 환자에서 흔히 나타나는 질환이다.
아시아서 HDL-C낮은 이유는 비만과 2형 당뇨병 탓
특히 낮은 HDL-C는 일부 아시아국가에서는 발생률이 서양에 비해 매우 높은 것으로 알려져 있다. 아시아인들의 HDL-C의 현황을 볼 때 지난 1998년에 한국인 7,962명을 대상으로 실시된 국민영양조사결과(National Health and Nutrition Survey)에 따르면 HDL-C의 적정 기준 수치미만인 low HDL-C(남성<40mg/dL, 여성<50mg/dL)의 유병률이 각각 24.8%, 47.5%로 나타났으며 남녀간에 2배 차이를 보이는 것으로 나타났다.
아시아 여성들의 HDL-C 적정치 이하의 범위는 타이완 여성의 7.7%에서 파키스탄 여성의 경우 67.5%까지 큰 차이를 보이고 있다. 이러한 아시아인들의 저HDL-C의 비율이 높아지는 이유는 체중증가나 비만, 2형당뇨병의 증가가 큰 원인이다.
저HDL-C의 치료법으로는 체중감량, 운동, 피브레이트제제 투여, 니코틴산(nicotinic acid) 투여를 들 수 있다. HDL-C 수치를 높이면 CHD 위험이 유의하게 낮아진다는 사실을 보여주는 연구결과는 많다.
그중에서 미국에서 실시된 VA-HIT 스터디에서는 HDL-C치가 낮고(4.0mg/dL미만) LDL-C치도 낮은 환자를 대상으로 피브레이트계열 약물인 gemfibrozil과 위약투여군을 비교한 결과, HDL-C은 6% 증가하고 중성지방은 31% 감소해 CHD 사망률과 비치명적 심근경색이 22% 줄어든 것으로 밝혀졌다. 이는 1년전 실시된 HHS(Helsinki Heart Study)에서 나타난 HDL-C치 11% 증가시 예상 위험감소율은 23%로 나타난 사실을 뒷받침 해준다.
HDL-C 11% 높이면 위험감소율 23%
한편 최근에 발매된 니코틴산인 니아스판(Prolonged Release Nicotinic acid ,한국 상품명은 니아스파노)은 HDL-C을 15~35%까지 상승시키며 LDL-C를 15%까지 그리고 중성지방을 35%까지 낮춰주며, 혈장 LDL의 유전적 변형이자 CHD의 위험 표지자인 LP(a)을 뚜렷하게 낮춰주는 유일한 HDL-C 상승 치료제로 gemfibrozil보다 우수한 효과를 보여준다.
니코틴산의 secondary prevention 스터디를 살펴보면 기존 IR Nicotinic acid(속방출형 니코틴산, 이하 니아신)를 사용하여 5년간 실시된 Coronary Drug Project 스터디에서는 니아신의 각종 관상동맥사고 감소율을 보여주고 있다. 이 데이터에서는 비치명적 MI와 CHD사망을 14%, 비치명적 MI만을 27%, 뇌졸중/TIA(일과성뇌출혈)을 24% , CV수술을 47% 감소시켜 줌으로써 니코틴산 단독요법으로 심혈관계 질환을 현저히 낮춰주는 것으로 나타났다. [그림1]
[그림1]Coronary Drug Project -nicotinic acid의 관상동맥사고 감소율
니코틴산과 스타틴 병용요법에서의 CV Risk 관련 대규모 임상인 HATS(HDL Atherosclerosis Treatment Study)에서는 위약군에 비해 병용투여군인 심바스타틴과 니아신을 병용한 경우 심혈관사고발생률을 90% 감소시켜주는 것으로 나타났다[Brown et al. NEJM 2001][그림2].
[그림2]HATS- nicotinic acid와 스타틴 병용으로 관상동맥사고 줄었다
Prolonged Release Nicotinic Acid인 니아스판과 스타틴 병용요법의 효과는 앞서 채프만 교수가 언급한 ARBITER 2와 3가 대표적이며 이는 심바스타틴과 니아스판의 병용투여가 죽상동맥 경화증을 퇴행시켰음을 입증했다. 니아스판과 스타틴을 병용하여 LDL-C치를 낮춘다는 연구결과도 많이 나와있다.
우선 니아스판과 아토바스타틴을 병용한 경우 HDL-C는 니아스판을 단독 투여했을 경우나 아토르바스타틴을 병용했을 때나 별 차이는 없지만, LDL-C치의 저하효과는 아토르바스타틴을 단독 투여한 경우보다 니아스판을 병용투여하는게 더 효과적인 것으로 나타났다.[Van JT et al. American Journal of Cardiology (2002;89:1306-8)] [그림3]
[그림3]니아스판과 아토르바스타틴의 병용효과
로바스타틴과 병용한 경우에도 스타틴 단독투여군에 비해 HDL상승은 물론 중성지방(TG)를 유의하게 낮춰주며, LP(a) 역시 저하효과가 가장 높은 것으로 나타났다.[Bays HE et al:American Journal of Cardiology(2003;91:667-72)]
리아스판에 로바스타틴을 병용하고 페노피브레이트와 비교한 시험에서는 병용군의 경우 HDL-C는 상승, LDL-C는 저하, Lp(a)는 낮아졌는데 이는 모두 페노피브레이트보다 유의하게 우수한 것으로 나타났다.[Grundy SM et al. Abstract 29-LB, ADA 2004] [그림4]
[그림4]2형당뇨병환자에서의 니아스판의 효과
당뇨병 환자의 치료에 있어서 관련된 임상들에서는 니아스판이 제2형당뇨병에도 긍정적인 효과를 제공한다는 사실[Niskanen L et al. (Diabetes Care1998;21:1861-9)] 과 경우에 따라 고용량 니아스판의 사용시 HbA1C의 약간 상승이 나타나지만 임상적으로 유의하지 않았으며 지질 개선치료의 효과와 아울러 당뇨병 관리에는 이상이 없었음이 보고 되었고[Grundy et al, Archives of Internal Medicine (2002;162:1568-76)] 최근 The British Journal of Diabetes & Diabetes Vascular(2005, Vol.5,Sup.2)에서 아시아 consensus에서는 2,000mg 이하의 nicotinic acid처방을 통해 당뇨병 환자에서 효과적으로 지질개선 치료를 할 수 있도록 권고하고 있다.
현재 전세계적으로 대사증후군이라는 메타볼릭신드롬이 급증하고 있는 가운데 니코틴산은 여기에도 좋은 효과를 주는 것으로 Coronary Drug Project에서 나타났다.
지금까지의 설명을 종합해 보면 Coronary Drug Project (CDP), HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), ARBITER-2, ARBITER-3 연구들은 일관되게 니코틴산을 스타틴과 함께 사용하는 병용요법으로 다음과 같은 효과를 얻을 수 있다는 사실을 보여주었다. 첫째, 스타틴 단독 요법에 비해 HDL-C수치가 유의하게 증가하고, 둘째, 추가적으로 LDL-C과 중성지방이 유의하게 감소하였으며, 셋째, 이에 따라 심근경색, 심혈관 및 뇌혈관질환 위험, 사망률이 스타틴 단독치료군에 비해 유의하게 감소했다.
또한 스타틴과 병용치료를 받은 환자들은 20-30%의 HDL-C 상승이 있었으며, 관상동맥 및 죽상동맥경화증의 진행이 현저히 감소하거나 퇴행된다는 것을 보였다. 이러한 결과들은 모두, 특히 고위험군에서 관상동맥질환의 위험도를 줄이고 최적의 지질 프로파일을 얻기 위해 니코틴산처럼 강력하게 HDL-C를 상승시키는 약제와 스타틴의 병용요법이 유용하다는 사실을 보여준다.
Media Round Table
“LDL-C와의 전쟁은 끝났다”
적정치까지 내리면 그 다음에는 HDL-C 높여야
김효수 교수 서울대병원“the lower the better.” 과거 이상지혈증 환자를 치료할 때 LDL-C치의 개념을 말하는 것이었다. 그러나 이제는 일정 수준으로만 낮추면 그 다음부터는 HDL-C치를 높여야 한다는 주장이 나왔다.
김효수 교수는 14일 제주도에서 열린 아시아태평양 지질동맥경화학회에서 가진 기자회견에서 “LDL-C치와의 전쟁은 끝났다”고 말하고 HDL-C치를 높이는 노력이 필요하다고 역설했다. 심혈관질환 예후 인자로서 LDL/HDL ratio가 매우 중요하게 작용하는 것으로 보고되고 있다. 최근의 발표된 연구결과들은 HDL-C이 죽상동맥경화 플라그 감소에 적극적인 역할을 한다고 제시하고 있다.
지금까지 우리나라에서는 LDL-C치 저하에 치료 포커스를 맞춰왔으며 상대적으로 HDL-C치를 높이는 치료는 소홀했었다. 현재 우리나라의 HDL-C기준은 남성의 경우 40mg/dL, 여성은 50mg/dL 미만이면 낮은 수치로 간주되고 있다.
문제는 우리나라가 다른 국가에 비해 HDL-C 수치가 낮은 사람이 더 많다는 사실. 전문가들에 따르면 HDL-C치가 1% 증가하면 CV 위험은 20% 감소한다는 등식이 성립돼 있다. 낮은 HDL-C과 높은 TG는 대상증후군의 요인과 특성으로 여기서 발전하면 제2형 당뇨병으로 진행되며 이는 심혈관질환의 위험을 더 높인다는데 심각성이 있다.
충분한 교육과 임상으로 통해 LDL-C의 조절이 잘되는 편인 우리나라에서는 이제는 HDL-C과의 전쟁으로 눈을 돌려야 할 때다. 이러한 상황에서 최근 HDL-C을 높여주는 약물인 서방형 니코틴산(니아스파노)이 출시되면서 낮은 HDL-C과 높은 TG를 보였으나 적합한 약제가 없어 방치돼 왔던 환자들의 치료가 이제는 가능해 질 것을 기대되고 있다. 특히 LDL-C 저하를 위한 스타틴제제와 니코틴산의 병용이 새로운 이상지질혈증의 치료 경향을 보이고 있다.
한편 김 교수는 “아토르바스타틴이 다른 스타틴에 비해 HDL-C치를 높이는 효과가 적기 때문에 니코틴산과 병용할 때 가장 효과적인 지질개선 효과를 볼 수 있으리라고 기대한다”고 말했다.
이날 동석한 챕프만 교수는 Beyond LDL-C에서의 HDL의 중요성에 대해 언급하고 “유럽에서는 LDL-C치를 낮추는 치료에서 HDL-C를 높이는 치료로 바뀌고 있다”며 이미 선진국에서는 이상지혈증의 치료의 패러다임이 변경됐음을 밝혔다. 아울러 유럽콜레스테롤 전문위원회(ECPH)는 올해 말 새로 업데이트된 HDL의 플라크 감소효과와 더불어 목표 HDL-C치도 남성은 50mg/dl로 여성은 60mg/dl로 상향조정의 계획이 있다고 덧붙였다.