2005년 3월 미국심장병학회(ACC)에서 TNT(Treating to New Targets) 시험 결과가 발표됐다. 이 시험은 atorvastatin을 이용하여 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 치를 기존 가이드라인이 정한 목표치보다 좀더 낮추면 관상동맥질환(CHD) 환자의 심혈관사고를 억제시킨다는 사실을 밝힌 최초의 시험으로 화제를 모은바 있다. EXPERT INTERVIEW 시리즈 3번째로 이 시험에서 나타난 에비던스의 내용을 토대로 LDL-C 저하요법의 유용성, 향후 가이드라인에 미치는 영향 등에 대해 한국과 일본 3명의 전문가 의견을 들어보았다. 아울러 CHD 환자에서 LDL-C 관리의 현상과 과제, 그리고 이번 시험의 동양인에 대한 적응에 대한 견해도 들어본다.

TNT 결과에서 배울점

Atorvastatin 심혈관계 질환 발생도 감소시켜
 채성철 교수  경북대의대 순환기내과
Sung-Chul Chae  Kyungpook National Univ. Hospital

연구종료시점의 평균LDL-콜레스테롤치는 atorvastatin 10 mg 사용군에서 101 mg/dL, atorvastatin 80 mg 사용군에서는 77 mg/dL 였으며, 1차 종료점인 주요 심혈관계 사건의 빈도가 80 mg 사용군에서 22% 감소했지만(p<0.001) 전체 사망률에서 통계적인 차이는 없었다. 연구 디자인의 특성상 사망률의 차이를 검증할 수 없었지만 심혈관계질환에 의한 사망은 80 mg 사용군에서 29명 적었으나, 비심혈관계질환에 의한 사망이 80 mg 사용군에서 31명 더 많았던 점은 더 검토되어야 할 것으로 생각된다.

안정성 측면에서는 80 mg 사용군에서 약제와 관련된 부작용으로 약제사용을 중단한 비율이 좀 더 높았고(7.2% 대 5.3%, p<0.001), 간 효소의 상승도 80 mg 사용군에서 높았다(1.2% 대 0.2%, p<0.001).

또 치료와 관련된 근육통의 빈도에서는 차이가 없었고(4.8% 대 4.7%, p=NS) 횡문근융해(rhabdomyolysis)는 80 mg 사용군에서 2례, 10mg 사용군에서 3례가 생겼다. 이는 run-in 기에 간효소 상승으로 96명, 근육통으로 35명이 제외된 점을 감안하더라도 높지 않은 것으로 생각된다.

이 연구에서 안정된 관동맥질환 환자에게 atorvastatin 80 mg을 사용하여 LDL-콜레스테롤을 100 mg/dL 보다 더 낮은 목표로 하강시켰을 때 심혈관계 질환의 발생을 추가로 감소시키는 임상적인 이점이 있을 수 있음을 보여주고 있다.

그러나 10 mg 사용군에 비해 사망률에서 차이가 없고, 부작용의 빈도에서 그 크기는 크지 않지만 차이를 보이고 있는 점을 감안하면 아직은 atovastatin 80 mg을 사용할지, 좀 더 낮은 용량을 사용할지, 또는 저용량의 atorvastatin과 다른 고지혈증 약제와 병용할지에 대해서는 효과와 안정성에 대한 균형 잡힌 개별적인 접근이 필요할 것으로 생각된다.

1차 예방 위해서도 고용량 스타틴 효과적
 김기식 교수  대구가톨릭대학병원 순환기내과
Kee Sik Kim  Daegu Catholic Univ. Medical center

TNT 연구는 기왕의 허혈성심질환이 있는 환자에서 과연 LDL-C 치가 낮을수록 장기 예후에 좋은 영향을 줄 것인가, 또한 고 용량의 statin 제제가 부작용을 증가시킬 것인가에 대한 연구로 약 10,000명 이상의 환자를 대상으로 강력한 지질강하제인 Atorvastatin을 통상적 용량인 10 mg과 고용량인 80 mg을 투여한 두 군으로 분류하여 시행한 대규모 임상 연구이다.

이 연구 결과로 실제 임상에서 좀더 강력한 지질 강하를 필요로 한다는 사실이 밝혀진 점이 매우 중요하다. 이 연구 결과로 향후 지질 강하 지침에 변화가 올 것으로 예상되며 실제로 최근의 NCEP guideline이 고위험군에서 75mg까지 LDL-C치를 감소시켜야 된다는 지침을 발표한 바 있다.

그러나 현실 상황은 권장 LDL-C 치인 100mg 까지 조절에도 실패하는 경우가 많은데 이러한 이유로 고용량의 약제가 부작용을 증가시킬 것이란 사실이다. 그러나 TNT 연구를 포함한 최근 여러 연구 결과는 고용량의 약제가 부작용의 증가보다는 이차적인 예방 효과가 더욱 크다는 사실을 입증하고 있다.

이러한 사실을 바탕으로 일차 예방을 위해서도 고 용량의 statin 제제가 효과적일 것이란 연구 결과가 기대 된다.

고용량 스타틴의 안전성 및 유효성 입증해
 임도선 교수  고대안암병원 순환기내과
Do-Sun Lim Korea Univ. Medical Center

80mg atorvastatin의 치료를 통해 LDL-cholesterol을 70 mg/dl까지 낮출 경우 급성관동맥 증후군 환자에서 효과적으로 심혈관사고를 줄일 수 있었다는 보고가 있은 후 안정된 관상동맥질환에서도 80mg atorvastatin의 치료를 통해 LDL-cholesterol을 70 mg/dl까지 낮출 경우 심혈관사고의 위험을 현저히 낮출 수 있는지에 관심이 모아졌다.

TNT 시험은 이러한 궁금증을 풀어주기 위해 15,464명의 대규모 환자를 대상으로 전향적, 무작위배정 방식으로 진행되었다. 현재의 cholesterol 치료기준은 안정된 관상동맥질환에서는 LDL-cholesterol을 100 mg/dl이하로 낮출 것을 권고하고 있으며 고위험군에 한해서 LDL-cholesterol을 70 mg/dl이하로 낮출 것을 권고하고 있다.

결과적으로 TNT 시험에서 80mg atorvastatin을 복용한 환자에서는 10mg atorvastatin을 복용한 환자에 비해 major cardiovascular event를 22% 낮출 수 있었다.

그러나 양군간에 사망률에는 차이를 보이고 있지 않았다. 부작용에 있어서 80mg atorvastatin을 복용한 군에서 지속적인 간수치의 상승이 유의하게 높게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 양군간에 사망률에 차이가 있는지를 보기 위해서는 더 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요하겠다.

여기서 중요한 것은 80mg atorvastatin을 사용하여 LDL-cholesterol을 70mg/dl까지 낮춘 경우와 ezetimibe와 낮은 용량의 스타틴을 사용하여 LDL-cholesterol을 70mg/dl까지 낮춘 경우 major cardiovascular event에 차이가 있을 것인가에 대한 의문을 가질 수 있다. 최근 관심이 집중되고 있는 HDL-cholesterol을 높이는 치료를 병합한다면 이러한 심혈관사고의 위험을 더욱 예방할 수 있는지 앞으로 더 많은 임상연구가 필요하리라 생각된다.

안정된 관상동맥질환에서의 적극적 LDL-C저하요법 의의 증명
 히로유키 다이타 교수  준텐도대학
Hiroyuki Daita  Juntendo University

지금까지도 PROVE-IT이나 REVERSAL 등의 대규모 임상 시험을 통해 적극적 지질저하요법의 유효성이 밝혀져 왔었다. 하지만 TNT 시험은 협심증 등의 안정된 CHD에서 가이드라인이 추천하는 레벨 이하까지 적극적으로 LDL-C치를 저하시킴으로써 좀더 심혈관위험을 억제 할 수 있음을 최초로 증명한 시험이다.

TNT 시험은 CHD를 가진 10,001명을 대상으로, atorvastatin 10mg투여군과 80mg 투여군으로 나누고 심혈관사고의 발병률을 검토한 것으로 양쪽군에서 거의 계획된 LDL-C치에 달성했으며 2개군 간에 심혈관사고 발생률에 유의차가 나타났다. 고혈압을 합병한 고위험군을 대상으로 한 ASCOT 시험에서는 10mg 투여군에서 사고발생률이 유의하게 저하됐지만 CHD 증례를 대상으로 한 이번 시험에서 80mg이라는 고용량에서 좀더 강력한 사고억제 효과가 얻어진 것은 흥미롭다.

이 용량은 아직 승인되진 않았지만 동양인에서는 atorvastatin 20mg라도 동등한 LDL-C수치를 얻을 수 있고 고위험 증례에 대한 보다 적극적인 LDL-C저하 요법을 검토해야 할 시기다.

TNT 시험에서는 양쪽군에서 간기능 장애에 약간의 차이가 있었지만, 횡문근융해증 등 중대한 부작용의 발현율에 차이가 없으며 atorvastatin의 안전성이 나타났다. 고위험 환자의 LDL-C관리, 특히 가이드라인의 카테고리 C에 해당하는 CHD 환자의 사고재발 억제라는 과제에 대응하기 위해서라도 atorvastatin은 환자의 이익을 가져다주는 큰 역할을 할 약제로서 기대되고 있다.

Atorvastatin으로 고위험 환자의 엄격한 지질 관리
 토요아키 무로하라 교수  나고야대학
Toyoaki Murohara Nagoya University

TNT 시험은 CHD 환자의 LDL-C치를 어디까지 내려야할 것인지에 대해 검증한 시험으로 다른 스타틴끼리 비교한게 아니라 투여량이 다른 동일 약제에서 LDL-C치의 저하와 사고억제 효과를 검토했다는 점에서도 매우  흥미롭다.

TNT 시험의 결과는 서구의 가이드라인의 관리목표치에 영향을 줄 뿐만아니라 고위험군, 특히 “vulnerable patient”라는 불안정 플라크를 가지는 환자에 대해서도 적극적 LDL-C저하요법에 의한 엄격한 지질관리를 후원하는 에비던스가 될 것이다.

우리의 일상 진료에서는 CHD 환자의 절반 정도만이 동맥경화학회 가이드라인이 정한 LDL-C관리 목표치인 100mg/dL에 달성되지 않는게 현실이다.

그러나 TNT 시험에서 LDL-C치가 atorvastatin 10mg 투여군에서 101mg/dL, 80mg 투여군에서 77mg/dL까지 저하하고 있어 77mg/dL까지 저하한 80mg군에서 심혈관사고가 더욱 억제됐다는 점에서 CHD 환자에서의 LDL-C의 철저한 관리가 급선무라는 사실을 실감케 했다.

앞으로 CHD나 당뇨병을 합병한 고위험 환자의 2차 예방에서 강력한 LDL-C저하 작용외에 항혈전 작용, 혈관내피보호 작용 등 pleiotropic effect도 기대 할 수 있는 atorvastatin을 선택하는 것이 치료의 주류가 될 것으로 생각된다.

환자 중에는 횡문근 융해증 등의 부작용을 우려해 강력한 스타틴의 사용을 꺼리는 경우도 있다. 이러한 환자에게 지금까지의 에비던스를 제시하고 부작용이 적고 안전성과 유효성이 뛰어난 약제라는 사실을 설명 해 주는 것도 우리 전문가가 할 일이라고 생각한다.

‘안심하고 투여할 수 있는 스타틴’으로서 새로운 에비던스 확립
 사타 마사타카 교수
  도쿄대학
Masataka Sata  The University of Tokyo

다양한 대규모 임상시험을 통해 스타틴의 심혈관사고 억제 효과 그리고 보다 강력한 스타틴을 이용한 적극적 지질저하요법의 유효성이 밝혀지고 있다. 하지만 TNT 시험은 LDL-C치를 어디까지 내려야하는지 구체적인 목표치에 대해서 검증한 매우 흥미로운 에비던스이다.

일상 진료에서 CHD 환자에 대해 일본동맥경화학회 가이드라인이 제시하는 LDL-C관리 목표치인 100mg/dL미만에 도달하지 못하는 증례도 많다.

TNT 시험에서는 LDL-C치가 atorvastatin 10mg 투여군에서 101mg/dL, 80mg 투여군에서 77mg/dL까지 저하했지만 암, 뇌출혈, 자살 등의 증가는 나타나지 않았으며 75mg/dL 전후까지 LDL-C수치를 적극적으로 낮춤으로써 심혈관사고가 더욱 억제된다는 사실도 입증됐다.

또한 80mg에서도 횡문근 융해증이나 크레아틴키나제 상승의 빈도가 증가하지 않았다는 점에서도 ‘안심하고 투여할 수 있는 스타틴’으로서 새로운 에비던스가 확립됐다고 할 수 있다.

CHD 환자나 고위험 환자의 지질관리의 현 상황에서는   적절한 스타틴이 충분히 투여되지 않는 경우도 많다. 향후 치료에서 가이드라인의 LDL-C관리 목표치를 확실히 달성할 수 있는 스타틴의 선택이 중요하며 강력한 콜레스테롤 저하 작용 뿐만아니라 혈관내피보호 작용 등의 pleiotropic effect를 기대할 수 있는 atorvastatin을 적극적으로 사용하는게 바람직하다고 생각한다.