최근 당뇨병환자가 급증하면서 이에 뒤따르는 심혈관질환의 발병 증가가 큰 문제로 지적되고 있다. 작년 제64회 미국당뇨병학회(ADA)에서 2형 당뇨병환자를 대상으로 HMG-CoA 환원효소억제제(스타틴 제제)를 이용한 심혈관질환의 발병억제 작용을 검토한 최초의 전향적 대규모 임상시험인 ‘Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS)’의 결과가 발표되면서 atorvastatin의 유용성이 밝혀졌다. 2형 당뇨병환자에서는 관상동맥질환이나 뇌졸중 등 대혈관 사고의 발생위험이 높다고 알려져 있으며, 대혈관사고를 막기 위해서는 혈당관리 뿐만아니라 지질관리 역시 중요하다고 지적돼 2형 당뇨병 환자의 적극적인 지질관리가 필요한 것으로 나타났다.
특히 CARDS의 결과에서 전문가들의 일치된 견해는 “2형 당뇨병환자의 심혈관사고를 예방하려면 혈당관리 뿐만 아니라 지질관리도 중요하다”로서, 향후 atorvastatin 등의 스타틴을 이용한 적극적인 지질저하요법은 2형 당뇨병환자의 예후 개선에 기여할 것으로 기대되고 있다. 전문가들의 견해에 대해 알아보는 EXPERT INTERVIEW 시리즈 첫번째로 한국과 일본 각각 3명의 당뇨병전문의로부터 CARDS 시험 결과에 따른 지질 관리와 그 에비던스에 대해 알아본다.


CARDS  결과에서 배울점1

CARDS는 당뇨병 환자 치료에 매우 중요
 윤건호 교수  가톨릭의과대학
Kun-Ho Yoon The Catholic University Of Korea

CARDS 연구결과 중 임상적용에 중요한 의미를 주는 것은 4가지로 요약해 볼 수 있다. 당뇨병 환자만을 대상으로 한 첫번째 연구이고, 당뇨병 환자의 대혈관합병증 발생에 대한 일차예방 연구라는 점이다.

대상환자들은 정상 범위 내의 콜레스테롤 수치를 보이는 당뇨병 환자로서 다른 위험인자 한가지를 동반한 경우를 대상환자로 하였으며, 치료 효과가 매우 신속하게 관찰되어 치료 후 6개월부터 통계적으로 유의한 효과가 관찰되었으며 1년이 되면 연구 종료시점과 유사한 효과가 관찰된 다음 그 효과가 유지되었다는 점들이다.

즉 당뇨병 환자 중 고혈당 이외에 다른 대혈관합병증 발생에 위험인자가 동반된 환자에서는 지금보다는 더욱 적극적인 스타틴 치료가 대부분의 환자에서 필요한 것이다.특히 다른 위험인자 고혈압, 고혈당의 치료에 비하여 최근 강력한 스타틴들의 출시로 인하여 보다 효과적이고 쉽게 치료의 목표를 달성할 수 있게 되었다.

따라서 우리나라 국민의 사망에 가장 중요한 원인인 대혈관합병증을 효과적으로 예방하기 위해서는 모든 위험인자들에 앞서 적어도 저밀도 지단백 콜레스테롤의 치료 목표는 반드시 달성하도록 노력하는 것이 중요할 것으로 생각된다.

atorvastatin 치료, 뇌혈관 질환의 위험 감소에도 도움
 
김선우 교수
  강북삼성병원
Sun-Woo Kim  Kangbuk Samsung Hospital

CARDS 연구의 특징은 당뇨병 환자에 국한하여 전향적으로 시행한 연구라는 점이다.이 연구 결과의 특징은 LDL-C 농도가 120 mg/dL 이거나, 이하 혹은 이상에서 모두 같은 정도로 primary end point 위험을 37-38 % 낮추었다는 것이다. 이는 당뇨병이 있는 경우 LDL-C 농도에 관계없이 statin을 투여하여야 한다는 주장을 뒷 받침해주는 근거로 볼 수 있다.

특히 흥미로운 것은 atorvastatin 투여군에서 뇌졸중이 발생한 환자가 위약 투여군에 비해 48% 감소했다는 것으로 이는 기존 연구 성적을 크게 상회하는 결과이다. 연구에 포함된 환자가 대부분 백인이었음을 감안할 때 statin 치료는 주로 심혈관 질환의 위험을 감소시킨다는 종전의 인식을 변화시킬 수 있다는 점에서 주시할 만하다.

즉 atorvastatin 치료는 뇌혈관 질환의 위험을 감소시킬 수 있음을 증명하였다.이는 우리나라를 포함한 유색인종에서도 유사한 결과를 보일 수 있을지 연구해 볼만한 근거도 될 수 있을 것이다. 또한 우리나라 당뇨병 환자에서도 LDL-C 수치와 무관한 결과를 보일 것인지, 심혈관과 뇌혈관 질환 모두의 위험을 줄일 수 있을 것인지, 이들 효과가 class effect인지 아닌지에 대한 대규모 연구가 필요하다.

statin 사용 시 혈청저밀도 지단백 농도 한계설정 필요성적어
 우정택 교수  경희의료원
Jeong-Taek Woo KyungHee University School of Medicine

CARDS 연구는 1가지 이상의 심혈관 질환의 위험을 갖고 있는 당뇨병 환자만을 대상으로 연구한 최초의 지질강하제의 효과를 본 것으로 하루에 atorvastatin 10mg과 위약을 비교한 것으로 위약과 비교하여 atorvastatin군에서 심혈관 질환의 발생이 35% 감소한 결과를 보여주었다.

이러한 결과는 당뇨병 환자에서 지질 강하제의 심혈관 질환의 일차예방효과에 대해 처음으로 입증한 HPS (Heart Protection Study)연구에서 simvastatin 40mg과 위약을 비교한 결과와 비슷하였다.

CARDS 연구에서 4년 후 atorvastatin군은 연구 전의 혈청 저밀도 지단백 농도 (117mg/dL)에서 약 31% 감소하였다. 이러한 결과는 혈청 저밀도 지단백 농도와 심혈관 질환의 감소 정도가 비슷하게 나타난 것을 볼 수 있었다. 또한 atorvastatin의 심혈관 질환의 감소 효과는 연구 전의 혈청 저밀도 지단백 농도와 관계 없었다.

CARDS와 HPS로부터 얻은 이와 같은 결과는 지질 강하제(statin)의 사용에 있어서 혈청 저밀도 지단백 농도의 한계를 정하여 사용할 것인지에 대해 좀 더 논의가 필요할 것으로 생각된다.

CARDS는 당뇨병진료에도 참고할만해
 오다와라 마사토 교수  도쿄대학
Masato Odawara Tokyo Medical University

CARDS 시험은 당뇨병환자만을 대상으로 한 최초의 1차 예방시험이다. 의사들이 임상에서 자주 만나는 당뇨병 총 콜레스테롤치가 정상 범위에 있는 통상적으로 고위험이 아닌 환자를 대상으로 하고 있고 실험에 사용된 atorvastatin의 용량이 동일해 당뇨병 진료에 매우 참고가 될 수 있는 시험이다.

이번 시험에서는, 2번째 중간 분석 시점(추적기간 중앙치는 3.9년)에서 atorvastatin의 심혈관사고 발생의 상대적위험은 37% 낮아졌으며 게다가 조기에 그 효과가 뚜렷하게 인정됐다. 뇌졸중을 억제하는 작용이 매우 높았던 것은 콜레스테롤 저하 작용 뿐만아니라 atorvastatin의 다양한 효과(pleiotropic effect)도 관여했을 가능성이 있다.

또한 횡문근 융해증의 발병은 1명도 없었으며 부작용 발현율도 위약과 같았다는 점에서 atorvastatin의 안전성은 높다고 할 수 있다. 다만 스타틴을 투여할 때에는 횡문근 융해증이나 근질환 (myopathy) 등의 출현에는 유의해야 한다. 당뇨병환자는 동맥경화성질환 발병 위험이 높은 환자이기 때문에 혈당관리와 동시에 지질관리가 필요하다. 고지혈증을 조기에 발견하여 신속하게 치료를 시작하는게 중요하다.

atorvastatin은 심혈관장애 뿐 아니라 뇌졸중 억제작용도 높아
 하네다 마사카즈 교수  아사히카와의대
Masakazu Haneda Asahikawa Medical College

최근 2형 당뇨병환자에서 심혈관질환의 발병 빈도가 높아지는게 문제로 지적되고 있다. CARDS 시험은 atorvastatin 1일 10mg 투여가 2형 당뇨병환자의 주요 심혈관사고의 발생을 유의하게 억제시켰다는 점에서 당뇨병환자에서의 지질저하요법의 유용성을 증명한 매우 의미있는 시험이다.

특히 흥미로운 것은 atorvastatin 투여군에서 뇌졸중을 일으킨 환자는 위약 (placebo)투여군에 비해 48% 감소했다는 기존 시험데이터를 크게 뛰어넘는 성적이 나왔다는 사실이다.

이 결과는, 콜레스테롤치가 뇌혈관장애보다는 심혈관장애와 밀접하게 관련한다는 기존 인식을 바꿔주는 것으로 뇌혈관장애의 예방차원에서도 atorvastatin의 유용성을 인정하는 것이다. CARDS 시험을 포함한 다양한 시험 결과를 고려하여 당뇨병에서의 콜레스테롤 치료목표치나 약물요법의 시작 기준 등에 대해서도 가이드라인을 개정할 필요가 있다. 또한 스타틴의 작용 메커니즘에 관한 새로운 검토 역시 필요하다.

2형 당뇨환자에는 엄격한혈당관리와  동시에 적극적인 지질저하요법필요
 오이카와 신이치 교수  준텐도 대학
Shinichi Oikawa Juntendo Universitya

일본에서는 당뇨병환자의 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 치는 120mg/dL 이하로 그리고 심혈관사고 위험을 가진 경우에는 99mg/dL이하로 억제할 것을 추천하고 있다. 하지만 CARDS 시험에서는 LDL-C치를 77mg/dL(중앙치)까지 저하시키는 좀더 강력한 지질저하요법을 실시했다. Oikawa 교수는 15년 이상 B모드 초음파를 이용하여 경동맥내막중막두께(IMT)를 측정하고 당뇨병환자에서는 혈당치 뿐만아니라 LDL-C치나 트리글리세라이드(TG) 수치의 상승이 동맥경화증의 촉진 인자임을 증명했다.

따라서 HDL 콜레스테롤(HDL-C)은 높고 LDL-C 및 TG를 낮게 유지하면서 엄격한 혈당관리를 하면 뇌졸중 및 심근경색의 발병 위험을 줄일 수 있을 것으로 생각된다. 이 시험 결과에서는 atorvastatin 10mg/day 투여로 2형 당뇨병환자에 확실한 이익을 얻을 수 있다는 에비던스가 얻어졌지만 대상 환자의 평균 HbA1c치가 약 7.8%로 높아 만약 HbA1c를 좀더 개선시켰다면 심혈관사고의 발생률을 더욱 낮출 수 있을 것으로 기대할 수 있었다. 2형 당뇨병환자에서 심혈관사고를 막기 위해서는 적극적인 지질저하요법과 동시에 혈당관리도 필요하다고 강조한다.