고지혈증은 죽상경화증을 일으키는 주요한 원인이며, 이로 인하여 사망률을 증가시키게 된다. 고지혈증의 치료 방법은 전통적으로 생활 습관 개선과 함께 발병하는 원인과 증가하는 지질 분획에 따라 statin (HMG-Co Reductase inhibitor), fibrate, niacin, bile acid binding resings 등을 전통적으로 사용해 오고 있다. 최근에는 statin이 고지혈증의 일차 치료 약제로 흔히 사용하게 되었으나 현재까지도 언제부터 치료를 시작해야 할지, 얼마까지 혈중 콜레스테롤 농도를 낮춰야 할지에 대한 논란이 많은 상태이다. 또한 statin에 대해서는 비교적 많은 연구가 진행되었으나 그 밖의 약제에 대해서는 비교적 많은 연구가 필요한 상태이다. 한편 최근에는 새로운 기전의 고지혈증 치료제들이 개발되어 임상에 사용되거나 사용될 예정이기 때문에 이들에 대해 살펴보기로 하겠다.

가톨릭대학교 내분비대사내과 김 성래 교수

Fibric acid 유도체(Fibrate)
Fibric acid 유도체에는 gemfibrozil, clofibrate, ciprofibrate, bezafibrate, etofibrate, fenofibrate 등이 속하며, clofibrate를 제외하고는 모두 국내에 현재 사용된다.[표1]

[표1] Fibric acid 유도체 종류 및 특징
 

Fibric acid의 작용기전은 VLDL 감소, HDL 상승, triglyceride, cholesterol 감소 등이다. 그러나 Fibric acid 유도체의 작용기전은 매우 복잡하며, 완전히 밝혀지지는 않았다.

이들은 lipoprotein lipase의 활성을 증가시켜 초저밀도지단백(VLDL)과 중간밀도지단백(IDL, intermediate density lipoprotein)의 이화를 촉진시킴으로써 중성지방(triglyceride)의 농도를 저하시키며 또한 간으로부터의 VLDL 유리를 감소시키며, 콜레스테롤의 생합성도 감소시키는 것으로 알려져 있다.

이들 약물 사용시 고밀도지단백 (high density lipoprotein, HDL)-콜레스테롤의 상승이 관찰되었다. Fenofibrate를 단독 내지는 스타틴과 병합 치료 시 의미있게 중성지방과 고밀도 지단백 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 알려져 있다.[그림1]

[그림1] Combined therapy or fenofibrate alone significantly changes TG and HDL-C levels in patients with combined hyperlipidemia
 

한편 Fenofibrate의 사용으로 인슐린 저항성의 개선 효과도 있는 것으로 알려져 있어서, 당뇨병과 대사증후군에서의 지질 이상의 특징인 중성지방의 상승을 치료하는 목적으로 사용하는 Fibrate 계열의 약물이 당뇨병과 대사증후군의 근본 원인중 하나인 인슐린 저항성을 개선하는 효과도 있음을 알 수 있다.

흔히 나타날 수 있는 부작용은 오심, 복부불쾌감 등이 있을 수 있고 드물지만 심각한 부작용으로는 근염과 담석증이 있다.

이중 근염은 근육통 등의 환자가 호소하는 증상에 의해 확인되며, creatine phosphokinase가 정상 상한선의 10배 이상 상승될 경우에 확진된다.

신부전환자, statine계 약물 병용 시 발현률이 증가된다. statin약물과의 병합 치료 시 근염 등의 부작용 발생은 fenofibrate 의 사용 시 gemfibrozil 사용 시 보다 적다는 보고가 있다.

Lancet지에 실린 한 보고(Lancet 2001; 357:905-910) 에 따르면 제 2형 당뇨병 환자들에서 항고지혈증 약물인 fenofibrate의 사용시 관상동맥 질환의 혈관병변의 진행 정도를 감소시킨다고 한다.

당뇨병과 동맥경화증과 중재시술에 관한 연구 (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study : DAIS)에서 연구자들은 환자들 중 fenofibrate를 사용한 군에서는 총 콜레스테롤, 저비중 지단백 콜레스테롤 그리고 트리글리세라이드의 농도가 위약 투여 군에 비해 기저치보다 의미 있게 감소하였다.라고 보고하였다.

Ezetimibe - Selective inhibitor of Cholesterol Absorption
◆작용기전
Ezetimibe은 콜레스테롤 흡수를 선택적으로 억제하는 새로운 계열의 지질저하제이다. 장내 콜레스테롤의 약 2/3은 간에서 담즙의 형태로 분비되는 식사 중에 포함되어 있는 양과의 균형을 맞추게 된다.

장내 콜레스테롤의 1/2은 대변으로 배설되지만 나머지는 담즙산과 유화되어 마이셀(micelles)을 만든다.

콜레스테롤은 회장에서 마이셀의 형태로 장세포막의 쇄자연(brush border) 표면을 통과하여 흡수되어 세포질내로 들어온다. 세포내 콜레스테롤은 에스테르화되고 다른 지질과 함께 킬로미크론 (CM)이 되어 혈액 내로 분비되고 임파관을 통하여 이동한다.

킬로미크론은 결국 킬로미크론 잔유물 (remnant)이 되어 간에 있는 특정한 수용체에 의하여 섭취된다. 간세포에 의해 섭취된 킬로미크론 잔유물 내에 있는 콜레스테롤은 HMG-CoA reductase의 활성을 저하시켜 콜레스테롤 합성을 낮춘다.

그러므로 콜레스테롤 흡수를 저하시키면 간으로의 콜레스테롤 전달을 감소시키고 간에서의 콜레스테롤 분비를 증가시킨다. 이것은 LDL 수용체를 증가시킴으로써 LDL, IDL, VLDL 잔유물의 제거를 돕는다.

그러나 ezetimibe는 중성지방, 지방산, 담즙산 또는 지용성 비타민 및 ,  카로틴의 흡수에 영향을 미치지 않는다.  Ezetimibe는 콜레스테롤과 식물성 스테롤을 선택적으로 흡수억제를 하기 때문에 췌장의 지방분해 효소를 억제시키는 orlistat 나 콜레스티라민과 같은 담즙결합수지와는 큰 차이가 있다. [그림2]

[그림2] Two sources of cholesterol
 

◆효과
이 약제를 이용한 단독요법에는 ezetimibe 10 mg의 안정성과 효능을 알아본 연구에서 12 주간 ezetimibe 10 mg을 매일 복용한 경우 기저치에 비하여 LDL 콜레스테롤을16.9 ~ 17.7% 저하시켰다. 

이 효과는 치료 시작2 주부터 나타나기 시작하여 약을 유지하는 12주간 지속되었다. 또한 총콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 아포지단백 B (apo B)을 의미 있게개선시켰다. 

Statin을 사용하고 있는 경우ezetimibe를 추가하여 병용투여 하는 경우, statin과 ezetimibe 10 mg을 병용 투여하는 경우 추가로 25.1%의 LDL 콜레스테롤 저하 효과가 있었다.  그러나 statin과 위약을 복용한 경우 추가로 3.7%의 저하효과를 보였다.

이러한 결과는 atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin 모두에서 동일한 결과를 보여주었다.  또한 HDL 콜레스테롤에 대해서는 ezetimibe를 추가한 경우 추가로 2.7% 증가 하였고, 중성지방은 ezetimibe를 추가한 경우 추가로 14.0% 감소하였다 또한 AST, ALT 증가 및 CK 상승과 같은 부작용은 대조군에 비하여 발생에 차이를 보이지 않았다.

일반 statin계 약물이 용량을 두 배 증량 할 때 LDL 콜레스테롤 감소 효과는 6% 밖에 증가하지 않고 부작용의 발생이 증가할 수 있다는 단점에 비하여, Ezetimibe는 statin의 용량은 그대로 두고 추가로 투여하여 별다른 부작용 없이 statin을 몇 배로 증량한 것과 같은 상승효과를 기대할 수 있다는 것이 장점이다. 

Niacin(Nicotinic Acid) - Niaspan
Niacin 제제로 고지혈증에 사용되는 제제는 국내에 없었으며 이의 유도체인 acipimox가 사용되었는데, 2005년 여름 Niaspan이 발매되면서 새로이 기대를 걸게 하는 약물이다.

◆작용기전
- VLDL의 합성은 간으로 유리지방산(free fatty acid)의 유입이 증가되면 촉진되고, 고탄수화물의 섭취가 오래되면 간에서 지방산의 합성이 증가하게 되는데 이때도 VLDL의 합성이 촉진되게 되는데 nicotinic acid 는 지방조직(adipose tissue)으로부터 유리지방산의 방출을 억제하는 작용을 한다.

- Chylomicron이 말초장기의 모세혈관을 통과할 때 lipoprotein lipase activity의 증가로많은 양의 중성지방이 빠져 나가면 Chylomicron의 크기가 줄어들어 간에서의 VLDL 합성을 감소시켜 그 결과 LDL을 감소시킨다.

- VLDL이 간에서 분비되는 것을 억제함으로써 중성지방치를 감소시킨다. VLDL의 분비가 감소되면 LDL로의 전환도 감소하여 LDL-C가 감소된다.

- LDL compostion 변화시킴(Small dense LDL particles->larger, more buoyant LDL particles)

- HDL 증가시킴(HDL3 에 비해 HDL2 비율을 증가시킴)

- apolipoprotein A-1(apoA-1) 증가시키고 , apolipoprotein B-100(apoB)감소시킨다 [그림3]

[그림3] Mechanism of Action of Niacin on Lipoprotein Metabolism
 

Niacin 제재의 유용성이 강조되는 것은 대사증후군 및 당뇨병에서의 지질 이상의 대표적인 요소인 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤의 저하를 기존의 statin 등의 치료로는 원하는 정도의 HDL 상승을 기대하기 힘들었다는 것이다.[그림4]

[그림4] Low HDL-C is common even among patients receiving a statin
 

최근의 여러 연구 결과를 보면 낮은 HDL 콜레스테롤이 죽상경화증의 주요한 원인으로 지목되며, HDL 콜레스테롤의 상승을 중요한 치료의 한 전략으로 간주하고 있다.[그림5][그림6]

[그림5]   Niaspan: long-term efficacy (96 weeks)
 

[그림6]   Niaspan  in type 2 diabetes
 

Omacor - ω-3 poly unsaturated fatty acids
1978년 Dyerberg, Bang은 연구를 통해 에스키모족 사이의 관상동맥심장질환(CHD)과 혈전장애의 낮은 발생율을 그들의 높은  장쇄 고도 불포화 n-3지방산 (n-3PUFA) 의 섭취로 설명하였고, 이후 수년에 걸쳐 n-3지방산의 농축제품 (주로 EPA,DHA)의 생산을 시도하여 제품화되어 왔으며 오메가-3산 에틸에스텔 90은 노르웨이의 Pronova  Biocare에서 개발,  1994년 세계최초로 고 중성지방 혈증 및 심근경색후의 2차 예방약물로 승인되어 1996년부터 시판되었다.

◆작용기전
1) 오메가-3 지방산은 올레산과 경쟁하여 더 우월적으로 세포에서 섭취되어 중성지방 합성의 약한 기질로서 작용
2) 지방산의 ß-산화를 증가시켜 중성지방 합성에 필요한 유리지방산을 감소
3) Co A전이효소의 활동도를 낮춤으로서 중성지방 합성 감소 및 VLDL-TG의 분비를 억제
4) ω-6 대사경로와 경쟁하여 혈관확장, 혈액응고감소, LDL-C 감소, HDL-C증가

◆효과
중성지방을 감소하는 효과가 특히 강조되고 있고 스타틴 단독으로 치료시보다 스타틴과 병합치료를 했을 때 총 콜레스테롤과 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤의 감소 효과가 큰 것으로 되어있다. 그밖에도 심근경색 후의 2차 예방요법으로도 적응증을 갖고 있다. [그림7]

[그림7] Combination studies; Omacor (4g) + simvastatin (20mg) [2 studies*] show TG decrease with at least similar efficacy on cholesterol with Simvastatin


Omacor를 이용한 유명한 임상 연구에 GISSI ( Gruppo Italiano per lo Studio della    Sopravvivenza nell´Infarto miocardico ) 연구가 학술지 Lancet에 실렸었는데, 심근 경색이 최근에 있었던 환자에서 n-3 polyunsaturated fatty acids와 vitamin E 를 투여하면서 관찰했던 연구이다.

연구는 11,000명 이상의 환자를 대상으로 3.5년 이상 진행되었는데 n-3 polyunsaturated fatty acids를 복용한 군에서는 모든 원인의 사망률과 치명적인 심근경색, 뇌졸중의 발생을 의미 있게 감소한 결과가 나왔다. [표2]우리나라에서는 2006년 2월에 발매 예정이다.  

[표2] GISSI-Prevenzione Trial : Primary Endpoint Results