만성 B형 간염의 치료제

만성 B형 간염의 적절한 항바이러스제는 간염 바이러스를 제거하거나 영구히 억제함으로써 바이러스 감염력을 감소시키고 간세포 손상이 호전되도록 하는 것이다. 단기적으로 바이러스가 줄어들고, 간수치가 정상으로 되면서 간세포 염증을 호전시키는 효과를 보이고, 장기적으로는 간경변이나 간암 발생을 억제하여 환자의 생존율을 향상시키는 것이다. 그러나 현재 항바이러스제는 전반적인 유효성과 안정성 면에서 만족스럽지 못한 결과를 보여 준다. 본 내용에서는 기존의 항바이러스제와 현재 활발히 연구가 진행되고 있는 항바이러스제에 대해서 간략히 소개하고자 한다.

건국대학교병원  소화기내과  최원혁 교수

인터페론은 치료 기간이 한정적이고 내성 발현이 드문 장점이 있는 반면, 부작용이 흔하고 일부 환자에서만 국한적으로 사용할 수 있으며 치료 효과가 저조하다.

라미부딘은 바이러스를 단기간에 억제하고 내약성이 좋고 안전해서 널리 사용되고 있으나, 반응을 지속시키는 효과가 미약하고 장기간 사용시 내성 바이러스의 출현이 빈번하다.

아데포비어는 야생형과 라미부딘 내성 HBV에 모두 효과적이며 내성 획득이 흔하지 않으나, 고가이며 혈청 전환이 낮고 역시 장기간 사용하여야만 바이러스의 재발을 줄일 수 있다.

현재 인터페론 (1992년), 라미부딘(1998년), 아데포비어(2002년) 이외에도 엔테카비어(2005년 3월), 페그인터페론(2005년 5월) 등이 추가적으로 미국에서 FDA의 공인을 받아 시판되고 있다[표1].

[표1] 만성 B형 간염에 대한 항바이러스제의 장단점
 
그러나 이들 약제 이외에도 기존 간염 치료제의 약점을 극복하기 위한 새로운 항바이러스제가 활발히 연구 개발되고 있으며 특히 안전하고 강력한 효과를 나타내기 위한 핵산 유사체의 연구가 가장 활발히 진행되고 있다[표2].

[표2]  현재 승인되었거나 연구가 진행중인 항바이러스 제제 
 

다른 한편으로는 약제들의 상승 효과를 높이기 위한 병합 요법에 관한 연구가 꾸준히 진행 중이며, 핵산 유사체 이외에도 항바이러스 효과를 보이기 위한 면역 치료, 유전자 치료 등이 개발 중이다.

바야흐로 다양한 항바이러스제로 인하여 만성 B형 간염의 치료법에 있어서 선택의 폭이 매우 넓어 졌다. 그러나 그만큼 환자에게 최적의 치료를 하기 위해서는 각각의 다양한 치료법에 대해 충분한 지식이 필요하게 되었다.

만성 B형 간염에서 인터페론 (Interferon alfa)의 작용 기전은 직접적인 항바이러스 효과, 항증식 작용 및 면역 조절 작용이다. 

FDA의 승인을 받은 항바이러스제

인터페론 -치료 반응 있는 경우 지속 효과 높아

인터페론의 장점은 라미부딘과 달리 일단 치료 반응이 있는 환자에서는 지속 효과가 높다는 장점을 가지고 있다.

대한 간학회의 권고 사항으로 투여 용량과 기간은 매회 500~1000만 단위를 1주 3회씩 HBeAg 양성인 경우 16~24주, HBeAg 음성인 경우 12개월 이상의 투여를 권고하고 있다.

메타분석에 의하면 인터페론으로 치료받은 환자군의 약 37%에서 HBV-DNA의 억제 효과가 나타나며, 33%에서 HBeAg 혈청 소실이, 18%에서 HBeAg 혈청 전환이 나타났다. ALT 수치가 높고 바이러스양이 적을수록 좋은 치료 반응을 보였다.

HBsAg의 소실은 치료 반응군에서 치료 첫해에 대략 10% 정도의 비율을 보이며 5년 내 HBsAg의 소실률은 치료 반응군의 25%에 육박하였다. 인터페론에서 치료 효과가 있었던 환자군에서는 4~8년간의 추적 관찰 결과, 대략 80~90%에서 HBeAg의 재출현을 보이지 않았다.

하지만 이러한 결과는 주로 성인 시기에 B형 간염의 감염이 많은 서양의 결과 분석으로, 수직 감염이 많은 우리나라에서는 이러한 치료 효과를 기대하기는 어렵다.

또한 인터페론에 반응하여 HBeAg이 소실된 환자에서 서양인의 경우 재발률이 5~10%에 불과하지만 우리나라에서는 40%이상에서 재발한다. 이러한 점 이외에 인터페론의 단점은 다양한 부작용이 나타날 수 있으며, 간부전을 동반한 간경변증 환자의 경우 임상 경과를 악화시킬 수 있어 사용할 수 없고, HBeAg 음성 만성 B 형 간염 환자의 경우에 있어서 치료 효과가 라미부딘에 비해 매우 떨어진다.

라미부딘 - 대표적 핵산유사체로 부작용 거의 없어

라미부딘(Lamivudine)은 가장 대표적인 핵산 유사체로 B형 간염바이러스의 역전사 효소를 억제하여 바이러스의 증식과 복제를 효과적으로 억제하는 약물이다. HBeAg 양성, HBeAg 음성 환자에서 모두 사용 가능하며, 조직학적으로도 간염 활성도를 감소시킨다는 점이 많은 임상 자료에서 증명되었다.

또한 라미부딘의 장점은 인터페론과 달리 경구로 투여하며 부작용이 거의 없다는 점이다. 매일 100 mg을 복용하며, 작용 기간이 빨라서 투여 후 2주째에 혈청내 바이러스 수치가 90 % 이상 감소한다.

그러나 간세포 내의 cccDNA(covalently closed circular DNA)를 효과적으로 제거하지 못하여 약물 투여 중단 후 재출현과 내성 등의 문제점을 지니고 있다. 아시아권의 연구 결과 라미부딘을 1년간 투여한 후 약 17 %의 환자에서 HBeAg 혈청 전환이 이루어 졌고, 조직 소견상 염증 및 섬유화의 진행이 억제되는 것을 확인하였다.

라미부딘의 투여기간이 길수록 HBeAg 혈청 전환율은 점차 증가하여 2년, 3년, 4년 투여시 각각 29%, 40%, 47%로 보고하였다. 국내에서 발표된 연구 결과에서도 라미부딘 투여 기간이 길어짐에 따라 혈청 전환율이 증가하지만, 또한 라미부딘 내성 발생 빈도 역시 증가된다고 보고하였다.

대한간학회 치료 가이드라인에서는 최소 1년간의 투약을 원칙으로 하며 HBV DNA 음전과 함께 HBeAg 혈청소실이 지속될 때, 이러한 현상이 관찰된 시점부터 12개월 이상 추가적인 유지 요법을 하는 것이 재발을 낮출 수 있다고 판단하고 이러한 유지 기간을 권장하고 있다.

이 권고안은 미국, 유럽, 아시아 태평양 간학회의 권고안에 비해 비교적 긴 기간의 유지 요법을 권장하는데, 이는 우리나라의 경우 수직감염에 의해 감염 기간이 오래되고, 거의 대부분 환자에서 재발이 잘 된다고 알려진 C형 유전자형에 의한 감염이기 때문이다.

일반적으로 HBeAg 양성 B형 간염의 경우 바이러스가 비증폭 방법에서 음성이거나, PCR 검사에서 100,000 copies/mL이하를 치료 반응의 평가 기준으로 삼고 있으며, HBeAg 음성 B형 간염의 경우 PCR 검사에서 음전(100~1000 copies/mL이하)이 되고 ALT가 정상화되는 소견을 치료 반응의 기준으로 삼고 있다.

라미부딘 치료는 인터페론 치료에 비해 좋은 치료 효과를 나타내어 1년간 치료하였을 때 치료 효과가 60~70%에 이르고 60%에서 조직학적 호전의 소견을 보였다.

하지만 약물을 중단하면 대부분 재발하는 양상을 보이며, 현재까지 HBeAg 음성 만성 B형 간염의 경우 적절한 투여 기간이 확립되어 있지 않아서 장기적인 투여가 불가피하다.

아데포비어 - 구조요법으로 사용

아데포비어(Adefovir)는 adenosine mono-phosphate의 핵산 유사체로 역전사효소 및 DNA 중합효소 활성을 억제하고 바이러스 DNA에 삽입되어 chain terminator로서의 역할을 담당한다.

아데포비어는 라미부딘에 의한 내성으로 변이형이 출현한 경우에 항바이러스의 효과가 있다고 보고 되었으며, YMDD 야생형인 경우에도 좋은 치료 효과를 보인다고 알려져 있다.

현재 매일 10mg 용량을 경구 복용는 것이 표준이며, 일반적으로 이러한 용량에서 1년간의 투여는 신독성이 관찰되지 않으나, 2년 이상의 복용시 일부 환자에서 신기능의 저하가 관찰되므로 장기간 투여시에는 주기적인 신기능 평가가 필수적이다.

라미부딘 내성이 발생한 환자에서 아데포비어의 효과에 대한 72주간의 연구 결과에 따르면 HBV DNA의 감량은 대략 4 log10 이었고, 76%의 환자에서 ALT 정상화 소견을 보였다.

이와 함께 아데포비어는 만성 B형 간염의 초치료로도 효과적이어서 HBeAg 양성, HBeAg 음성 B형 간염 환자 모두에서 ALT정상화율, HBV DNA의 음전률, 조직학적 호전 소견을 보였다.

최근 발표된 연구 결과에 따른면 HBeAg 음성 B형 간염의 경우 더 장기적으로 72주간 투여한 결과 ALT정상화율, HBV DNA 음전률은 각각 73%, 71%였다. 하지만 역시 1년간만 투여하고 약물 복용을 중단하는 경우 90%이상에서 바이러스가 재발하는 양상을 나타냈다.

따라서 아데포비어에 있어서도 아직 적절한 투여 기간은 확립되고 있지 않으며, 라미부딘에서와 마찬가지로 장기적인 투여가 필요하다.

아데포비어 단독요법과 아데포비어/라미부딘 병합요법에 관해서는 48 주 치료 후 양군 간에 혈청 HBV DNA 억제나 ALT치의 정상화에서 동등한 효과가 나타났으며 라미부딘을 계속 병합하는 것은 잇점이 없었다.

하지만 라미부딘을 중단하고 아데포비어 단독 요법을 바로 시행한 경우 첫 12주에 혈청 ALT 치의 상승이 동반될 가능성이 더 높아 아데포비어로 대치시 첫 2~3개월 동안 라미부딘과 함께 병합 치료하는 것을 권하고 있다.

아데포비어는 라미부딘에 비해 매우 적은 내성 발생률을 보이는데, 전체적인 내성 발생률을 보면 치료 후 1, 2, 3 년에서 각각 0%, 2.0%, 3.9%를 보였다.

우리나라의 경우 아데포비어는 라미부딘에 비해 약가가 높으며 보험 적용에 제한점이 있기 때문에 주로 라미부딘 내성이 생긴 환자에 투여하는 경향이 있지만, 향후에는 라미부딘에 비해 현저히 적은 내성 발생률로 인해 만성 B형 간염의 초치료로도 쓰일 가능성도 있다.

엔테카비어 - 생체이용률 높아

엔테카비어(Entecarvir) 는 HBV DNA 중합효소의 시동(priming), pregenomic RNA로부터 HBV DNA 음성 가닥의 역전사, HBV DNA 양성 가닥의 합성 등 세가지 단계를 억제한다. 또한 높은 세포내 농도를 유지하고 있어서 생체 이용률이 높은 장점 등을 지닌 항바이러스 제재로 2005년 3월 미국 FDA로부터 만성 B형 간염의 치료제로 승인 받았다.

그동안 진행되었던 임상 시험을 종합하였을 때 엔테카비어는 HBeAg 양성, HBeAg 음성 B형 간염 환자 모두에서 초치료로 라미부딘에 비해 좋은 치료 효과를 보일 뿐 아니라, 라미부딘 내성 B형 간염에서도 강력한 항바이러스 작용을 나타낸다.

96주간의 임상 시험 결과에 따르면 HBeAg양성 B형 간염 환자의 초치료로 엔테카비어는 라미부딘을 투여한 대조군에 비해 HBV DNA치 감소 등이 월등히 효과적이었다.

또한 투여 기간 동안 엔테카비어에 대한 내성은 발생하지 않았다. HBeAg 음성 B형 간염 환자에서 진행된 임상 시험 결과에서도 엔테카비어는 라미부딘에 비하여 초치료로 매우 효과적이었다. 또한 라미부딘 내성 환자를 대상으로 한 임상 연구에서도 엔테카비어는 좋은 치료 효과를 보였다.

2상 임상 연구 동안 엔테카비어에 대한 내성 획득은 드물었으며 내성이 발생한 경우는 라미부딘 내성 환자에게서 엔테카비어를 장기간 사용한 경우였다.

엔테카비어는 라미부딘과 비슷한 내약성과  안정성을 보이며 라미부딘에 비해 우수한 항바이러스 작용을 나타낸다. 따라서 그동안 발표된 HBV DNA 량과 간세포암 발생률과의 상관 관계 등을 고려하였을 때 향후 만성 B형 간염의 치료제로 전망이 밝다.

페그인터페론

페그인터페론(Pegylated    Interferon , Peg-IFN)은 pegylated IFN -2a 와 pegylated IFN -2b의 두가지 형태가 있다. 두가지 형태는 차이점이 있는데, IFN -2a의 경우 IFN -2b에 비하여 반감기가 길고, 인터페론의 농도 유지가 효과적이라는 장점이 있다.
 
반면, IFN -2b의 경우 투여 후 체내약물 수용체와 결합하여 자유 인터페론을 활성화 시키는 약물 전구체의 성격을 띠며, 또한 간과 혈장에 국한되어 분포하는 IFN -2a에 비해 체내 전체에 분포한다.

따라서 pegylated IFN -2a의 경우 고정된 용량을 사용하지만 pegylated IFN -2b의 경우 체중에 따라 용량을 변화하여야 한다. 페그인터페론은 만성 C형 간염 환자에서 뿐만 아니라 만성 B형 간염 환자에서도 기존의 인터페론에 비해 더 좋은 효과를 나타내고 있다.

Pegylated IFN -2a 를 예로 들면, HBeAg양성 또는 HBeAg 음성 B형 간염 환자의 임상 연구를 진행한 결과 추적 관찰 기간 동안 HBV-DNA 소실율, ALT 정상화율 등 여러 가지 지표에서 라미부딘 단독 투여군에 비해 우수한 효과를 나타냈다.

페그인터페론의 경우 기존의 인터페론 보다 추가적인 부작용을 나타내지는 않았으며, 치료 전 ALT가 높을수록, HBV DNA의 양이 적을수록 좋은 치료 효과를 보였다.

페그인터페론은 핵산 유사체와 달리 HBsAg의 소실율과 HBs 항원 혈청 전환율을 기대할 수 있는 약물이나,  B형 간염의 genotype에 따라 치료 반응이 다르며 특히 국내에서 가장 흔한 genotype C에서 비교적 효과가 떨어지는 단점이 있어서 추후 국내 연구 결과가 주목되고 있다. 

새로운 핵산 유사체

클레부딘 - HBV에 효과적인 항바이러스제

클레부딘 (Clevudine,  L-FMAU) 은 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체로 HIV에는 효과가 없지만 HBV에 효과적인 항바이러스 제재로 Woodchuck을 통한 동물 실험에서 cccDNA를 억제하는 효과도 나타냈다.

2상 임상 연구에서 매일 클레부딘 10~200 mg을 28일간 투여하였을 때 혈청 HBV DNA 는 4주 이내에 3 log 10 이상 감소하였으며 6개월 후에도 1~3 log10감소 상태를 유지하였다. 70%의 환자에서 ALT의 정상화 소견을 보였으며 22%에서 HBe 항원 소실률이 관찰되었고, 이 중 11%의 환자에서 HBeAg 혈청 전환이 이루어졌다.

현재까지 임상 시험 결과를 토대로 클레부딘은 내약성이 좋았으며 HBV 에 대해 강한 항바이러스 작용을 나타냈다. 흥미로운 점은 동물 실험의 결과와 유사하게 임상 시험에서도 클레부딘은 투약 중단 후에도 항바이러스 작용이 오랫동안 지속되는 장점을 가지고 있었다.

이러한 현상은 동물 실험에서 나타난 cccDNA를 억제하는 효과와 관련이 있을 것으로 추측하고 있다. 향후 추가적인 임상 연구가 진행 중이다.

엠트리시타빈 - HBV, HIV에 항바이러스작용

엠트리시타빈(Emtricitabine, FTC)은 사이토신 뉴클레오사이드 유사체로서 HBV 와 HIV에 대해 항바이러스 작용을 모두 나타내며 HIV 감염의 치료제로 승인을 받은 약제이다. 핵산 5번에 플루오린이 붙어 있는 점이 라미부딘과 다르다.

현재 HBV에 대한 항바이러스 제재로 가장 효과적인 용량은 200 mg 이다. 임상 시험에서 엠트리시타빈 200mg을 투여하는 경우 HBV DNA는 평균 2.92 log10 감소하였고, 50 %의 환자에서 HBeAg 소실률을 보였으며 23 %의 환자에서 anti-HBe로의 혈청 전환율을 보여주었다.

이후 추가적으로 48주를 더 투여한 결과 41 %에서 지속적으로 HBV-DNA 감소 소견을 보였고, 51 %에서 HBeAg 소실, 29%에서 혈청 전환율을 보여주었다. 2년간의 추적 관찰 결과 내성 획득률은 대략 19%의 환자에서 보였다.

이와 같이 엠트리시타빈의 경우 치료 효과는 매우 고무적이나, 내성 획득률과 라미부딘의 교차 반응 가능성 때문에 향후 더욱 연구가 필요하며, 추후 다른 핵산 유사체와 병합 요법 투여를 고려해 볼 필요가 있다.

텔비부딘과 발토시타빈

L-배열 뉴클레오사이드 유사체 중에서 L-thymidine (LdT), L-2-deoxycytidine (LdC), L-2-deoxyadenosine (LdA) 등이 현재 만성 B형 간염 치료제로 개발 중이며 이 중 텔비부딘(Telbivudine, LdT)이 가장 앞선 연구가 진행되고 있다.

임상 연구에서 52주간 텔비부딘 단독 요법 (400 mg, 600 mg), 텔비부딘과 라미부딘 병합요법, 라미부딘 단독 요법을 비교한 결과, 텔비부딘 단독요법은 라미부딘 단독 요법에 비해 평균 HBV DNA 감소율,  HBV DNA 음전율, ALT 정상화율에서 모두 우수한 효과를 나타냈다.

PCR 방법으로 측정한 HBV-DNA 음전율은 61%, HBeAg 소실률은 33%를 보였고, 약 4.4% 정도에서 내성 획득률을 나타냈다. 텔비부딘과 라미부딘 병합요법은 단독 요법에 비해 차이를 보이지 않았다. 텔비부딘은 강력한 항바이러스 작용을 나타내며 비교적 안전하고 우수한 내약성을 보였다.

현재 텔비부딘 단독, 텔비부딘과 발토시타빈((Valtorcitabine, LdC)의 병합 요법 등의 임상 연구가 진행 중이며, 중간 결과 텔비부딘과 발토시타빈 병합 용법에서 단독 요법에 비해 상승 효과가 있는 것으로 평가되고 있다.

따라서 기존의 치료에서 효과적으로 치료되지 않았던 환자에서 향후 가능성 있는 항바이러스 제재로 고려되고 있다.

테노포비어 - retrovirus·hepadnavirus에 강력한 항바이러스 작용

테노포비어(Tenofovir)는 retrovirus와 hepadnavirus 에 대한 강력한 항바이러스 작용을 나타내는 약제로 테노포비어는 역전사효소 억제제로서 HIV 감염 치료제로 이미 FDA 승인을 받았으며, 야생형 HBV와 라미부딘 내성 HBV에 모두 효과적인 약제로 평가되고 있다.

테노포비어는 주로 HIV 와 HBV의 중복 감염 환자에서 연구가 진행되어 왔으며 테노포비어 300mg은 아데포비어 10mg에 비해 바이러스 억제 능력이 우수하고 신독성의 위험성이 낮게 보고되었다.

그러나 일부 보고에서 아데포비어를 테노포비어로 대치한 경우 HBV-DNA가 상승하는 보고가 있는 등 아직은 그 유용성과 안정성에 대한 장기적인 연구 결과가 필요하다. 또한 HIV가 동반하지 않은 만성 B형 간염환자에서 테노포비어의 적절한 용량에 대해서도 더 많은 임상 연구가 필요하다. 

LB80380 - 추가적인 연구 필요

LB80380은 in vitro 연구에서 야생형뿐 아니라 라미부딘 내성 HBV에 대해 강력한 항바이러스 작용을 나타낸다. 또한 어떠한 세포 독성도 나타내지 않았다.

Woodchuck을 통한 동물 실험에 있어서 LB80380은 HBV DNA를 약 8 log10까지 억제하는 효과를 보였다. 28명을 대상으로 한 용량 증량 시험에서 4주간 투여 후 HBV 바이러스양은 대략 3~4 log10의 감소 소견을 보였다. 향후 더 많은 환자를 대상으로 한 장기간의 연구가 필요하다. 

항바이러스제 병합 요법

현재 기존의 항바이러스 약제는 내성 문제를 비롯하여, 충분하지 못한 HBV DNA 음전률, HBeAg의 혈청 전환률 등을 고려하였을 때 만족스러운 치료제로 보기 힘들다. 따라서 2가지 이상의 약제를 함께 사용하는 병합 요법에 대해 많은 연구가 진행되고 있다.

이론적으로 이러한 병합요법의 장점은 우선 두가지 이상의 다른 약제가 HBV 재생에 각기 다른 부위에 작용하여 바이러스를 억제하는데 부가효과 혹은 상승 효과를 얻을 수 있다는 점, 따라서 내성 발생의 기회를 최소화 할 수 있다는 점, 또한 다른 약제의 용량을 각각 최소화하여 부작용을 줄일 수 있다는 점 등이다.

하지만 반대로 비용 등 경제적 부담과 오히려 독성을 증가시킬 수 있다는 점, 또한 장기적으로 다제 내성을 유발시킬 수 있다는 단점의 가능성도배제할 수 없다.

현재까지 진행된 임상 연구 중 인터페론과 라미부딘 병합 요법, 페그인터페론과 라미부딘의 병합 요법, 아데포비어와 라미부딘의 장기적 병합 요법, 텔비부딘과 라미부딘의 병합요법 등은 단독 요법에 비해 치료 효과에 있어 차이가 없었다.

이러한 실망스러운 결과에도 불구하고, 최근 다양한 작용과 효과를 지닌 핵산 유도체가 개발됨에 따라 HIV 치료에서와 같이 2가지 이상의 병합 요법 치료는 일부에서 비교적 고무적인 결과를 보여 주고 있다.

중간 결과에 따르면 아데포비어와 엠트리시타빈의 병합 요법, 밸트로시타빈과 텔비부딘의 병합 요법, 페그인터페론과 아데포비어 등은 HBV를 더 강하고 빠르게 억제하는 등 항바이러스 작용의 상승 효과를 보이고 있다.

따라서 현재 임상적인 유용성을 예측하기는 어렵지만 이러한 새로운 항바이러스제의 병합 요법에 대한 연구는 더욱 활기를 띄게 될 것으로 전망된다.