H. pylori의 장기간 감염에서 세균과 숙주간의 상호 관계가 병태생리에 중요한 역할을 하는 것으로 추정되나 아직 그 기전은 규명되지 못한 실정이다. 또한 H. pylori에 감염된 사람 중 어떻게 해서 일부만이 소화성궤양 또는 악성종양인 위암, 위 림프종으로 발전하는지는 아직 밝혀지지 않았다. H. pylori 감염이 소화성궤양, 위암의 중요한 위험인자임은 부인할 수 없는 사실이지만 H. pylori감염은 위식도역류질환, 바렛 선암 등에 대해서는 보호인자로 작용할 수 있다는 역학적인 연구보고는 단순한 H. pylori의 제거가 불러올 수 있는 위험을 암시한다. 오히려 H. pylori의 제거는 특정 지역이나 국가에서는 오히려 원치 않는 질환의 상대적 증가를 불러 올 수 있을 것이다.

연세의대 내과학교실 이용찬 교수

대한상부위장관 및 Helicobacter연구학회-메디칼트리뷴 공동특별기획시리즈2

H. pylori 감염 소화기질환 발생이유 규명 못해

Helicobacter pylori(이하 H. pylori)는 인간 위점막에 장기간 기생하면서 위십이지장궤양, 위선암과 말트 위림프종을 일으킨다. H. pylori는 특이하게 인체 위점막에 친화성을 가지며 상피세포에 접하여 수년에서 수십년에 걸쳐 살면서 위십이지장의 다양한 질환을 유발한다.

따라서 이러한 장기간의 감염에서 세균과 숙주간의 상호 관계가 병태생리에 중요한 역할을 하는 것으로 추정되나 아직 그 기전은 규명되지 못한 실정이다.

소화성궤양과 위선암의 발생에 있어서 가장 중요한 전제 조건은 H. pylori의 장기간 감염이며 이러한 H. pylori의 장기감염이 만성 활동성 위염, 위축성위염, 장상피화생 및 이형성증의 과정을 거쳐서 위암으로 발생하는 것으로 추측되고 있다.

그러나 H. pylori에 감염된 사람 중 어떻게 해서 일부만이 소화성궤양으로 또는 악성종양인 위암, 위 림프종으로 발전하는지는 아직 밝혀지지 않았다.

또한 임상적으로 십이지장궤양의 병발은 위암발생의 보호인자로 인식되고 있는데 이렇게 정반대의 현상을 보이는 다른 스펙트럼의 질환이 공통적인 균에 의해 발생된다는 것은 매우 흥미로운 사실이며 이의 규명을 위한 숙주인자, 미생물인자 및 상호작용분야에 대한 활발한 연구가 진행되어 왔다.

위점막 염증반응의 중요 매개체 IL-8

H. pylori에 의한 위점막의 염증은 중성구, 림프구, 플라스마세포, 대식세포 등 염증세포의 침윤과 다양한 정도의 상피세포 손상 또는 변성을 동반한다.

H. pylori 감염 위점막에 보이는 다양한 급성 염증세포의 존재는 위염의 발달에 있어서 다형백혈구를 유인하는 수용성 물질이 염증반응의 주요 인자임을 시사한다.

현재 알려진 바에 의하면 위상피세포는 H. pylori 감염시 interleukin-1β(IL-1β), IL-2, IL-6, IL-8와 TNFα등을 생산한다. 이중 대표적 염증성 사이토카인인 IL-8이 가장 활발히 연구되어 왔으며 H. pylori 감염에 유발되는 점막염증반응의 중요 매개체로 인정되고 있다.

IL-8 매개 염증반응기전의 규명

인간의 IL-8 유전자는 그 촉진자(promoter) 염기서열에 NFkB, NF-IL6, AP1 및 최근에 발견된 새로운 전사인자인 interferon-stimulated responsive element(ISRE) 전사인자에 대한 결합 부위를 포함하고 있다.

H. pylori와 위상피세포간의 직접적인 접촉은 순간적인 NFkB의 활성화를 유도하며 이외에도 Mitogen-activated protein kinase(MAPK) 또한 H. pylori에 의한 위상피세포의 IL-8 생산에 관여하는 것으로 밝혀졌다.

H. pylori는 여러 종류의 MAPK 효소중 p38, ERK1/2와 JNK를 활성화한다고 보고되었다. 세포배양 연구에 따르면  H. pylori에 의한 IL-8 생산을 위해서는 NF-kB, AP-1와 ISRE 모두를 필요로 하는 것으로 알려져 있다.

이러한 결과를 종합해 보면 H. pylori 감염 위점막의 염증반응은 IL-8 촉진제 부위에 결합하는 다양한 종류의 전사인자를 통한 신호전달 활성화의 통합적인 결과로 생각된다[그림1].

[그림1]. H. pylori 에 의한 IL-8 유전자 프로모터 활성화기전(Peek RM Jr. 2005)
 

장기감염에 필수적인 유레아제와 H. pylori 운동성

H. pylori는 숙주 위점막에서 장기간 생존하기 위한 몇가지 방어기전을 가지고 있으며 이중  위산과 연동운동을 대표적으로 들 수 있다.

H. pylori의 유레아제(urease) 효소에 의한 위산의 중화작용은 이제까지 알려진 대부분의 Helicobacter 균주에 공통된 성격이며 유전학적으로 보존되는 특징을 가지고 있다.

H. pylori 균주중 유레아제를 생산하지 못하는 균주의 경우 위점막의 증식에 실패하며 이는 H. pylori의 만성 염증 반응을 유발하기 위해 유레아제가 필수적인 요소임을 증명하는 것이다.

한편 H. pylori가 위점액속에서 운동할 수 있으며 위의 연동작용으로부터 살아남기 위해서 H. pylori는 5~6개의 편모를 이용한 운동능력을 지니고 있다.

편모는 flaA와 flaB 유전자에서 전사되며 이 유전자들은 H. pylori염색체 지도에서 서로 멀리 떨어져 위치하며 각각 다른 promoter에 의해 활성화됨으로써 서로간에 독립적으로 작용한다고 생각되고 있다.

최근의 연구에 따르면 편모의 구조 단백을 생산하는 flbA 유전자는 유레아제 활성도를 억제하는 다른 기능을 가진 것이 확인되었다. 따라서 flbA는 H. pylori에 의한 위점막의 집락형성의 확립과 보존을 위한 세균 표현형의 유지에 필수적인 요소일 수 있다.

H. pylori 균 증식이 점막면역반응 유발시켜

H. pylori 균의 증식은 다양한 전신적 또는 점막 면역반응을 유발한다. 면역조직학적 연구에 따르면 H. pylori는 위점막상피중 특정 부위에 주로 부착하며 특히 위선상피의 상층부에서 가장 높은 밀집도를 보인다.

이러한 번식의 형태는 TFF1단백과 유사한 양상의 분포를 보인다.  H. pylori가 TFF1 dimer와 밀접하게 결합하는 것이 실험에서 밝혀진 바 이 물질이 H. pylori의 수용체로 작용할 수 있는 가능성을 제시한다.

위 점액 중 일부 성분인 α1,4-linked N-acetylglucosamine O-glycan은 H. pylori 부착이 잘 이루어지지 않은 심부의 위선상상피에 한정되어 존재하며 H. pylori의 주요 세포벽 성분인 cholesterol-p-glucopyranoside의 생합성을 억제하는 효과가 있는 것으로 실험에서 밝혀졌다.

H. pylori 장기생존 위해 숙주면역회피 중요

H. pylori가 숙주인 인체 위점막에서 장기간 생존하기 위해서는 숙주의 면역반응을 피하는 것이 가장 중요하다. 한가지 예를 들면 대표적 전염증성 물질인 nitric oxide의 살균반응을 무력화시키는 방법으로 H. pylori는 rocF 유전자를 보유하고 있다.

이 유전자는 arginine 분해효소를 생산하며 nitric oxide synthase와 arginine 대사에 경쟁적으로 작용한다. 따라서 iNOS에 의한 nitric oxide 생산이 상대적으로 줄어들게 함으로써 전염증성 물질을 통한 숙주의 방어기전에 저항할 수 있다.

숙주의 방어기전을 회피하는 다른 방법으로 들 수 있는 것은 선천성 면역(innate immunity)의 조절이 있다.

Toll like receptor는 발생학적으로 보존된 진행세포 수용체군의 하나로 세균의 병원성이나 세균과 연관된 물질을 인지함으로써 선천면역에 관여한다. H. pylori는 이러한 TLR 수용체를 이용한 숙주의 면역체계를 회피할 수 있는 방법을 소유하고 있는 것으로 보인다.

TLR4는 세균 LPS를 감지하지만 E coli같은 다른 그람음성 세균의 반응과 달리 H. pylori LPS에 대해서는 면역학적으로 무반응(anergy)을 보인다.

H. pylori의 감염은 위점막의 항염증성 펩타이드인 IL-10 생산을 증가함으로써 거식세포와 중성구의 전염증성 chemokine의 분비를 억제한다.

실험적으로 IL10유전자를 무력화시킨 마우스에서(IL-10 -/-) H. pylori 또는 유사 균주인 H. felis로 감염시킨 결과 IL-10+/- 또는 IL-10 +/+자연형 대조군 마우스에 비해 더 심한 염증반응과 감소된 세균증식을 관찰할 수 있었다.

이는 H. pylori에 의해 유도된 IL-10이 위점막의 염증반응을 완화시킴으로써 증식을 도모한다는 가능성을 제시하는 소견이다. 앞서 제시한 몇가지 기전을 이용하여 H. pylori는 숙주세포내에서 생존하고 증식함으로써 숙주의 면역 제거반응을 피할 수 있을 것이다.

H. pylori 집락형성이 전신적·국소적 면역반응 유발

위점막의 H. pylori 집락형성은 H. pylori의 다양한 항원에 대한 폭발적인 전신적 또는 국소적인 면역반응을 유발한다.
 
H. pylori가 실험실조건에서 항체 의존형 보체 결합 포식작용과 세포독성에 의해 제거될 수 있지만 이러한 항체의 생산이 생체내에서는 효과적인 균 제거에 도움이 되지 못한다. 비효율적인 면역반응은 세균의 지속적 번식 뿐 아니라 병원성에도 기여할 것으로 추정된다.

예를 들자면 H. pylori Lewis 항원의 발현은 면역반응을 유발하여 위점막의 염증과 손상을 유도할 수 있을 것이다.

마우스 위점막의 H. pylori 감염은 위벽세포에 친화성을 가진 항 Lewisx 항체 생산을 유도하며 위산분비에 관여하는 벽세포의 canaliculi에 존재하는 H+,K+-ATPase에 존재하는 Lewisx/y항원과 교차내성을 가지는 항 Lewisx/y 항체 생산을 유발한다.

인체의 경우 H. pylori 감염은 위벽세포의 미관(canaliculi)에 대한 자가항체 생산을 유발한다고 보고되었다.

이러한 결과는 H. pylori 감염에 대한 숙주의 전신적 또는 국소적 면역반응이 점막의 염증과 상피세포 손상을 유발하거나 유지할 수 있음을 시사하는 소견이다. 

부적절한 숙주 T세포반응이 위염증 만성화 유발

CD4양성 T 림프구는 기능적으로 특징적인 사이토카인 분비 양상을 가지는 Th1과 Th2 두 가지 군으로 나눌 수 있다.

Th1 세포는 IL-2와 IFN-g을 생산하며 세포매개 면연반응을 유도하며 Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6와 IL-10을 생산하며 B 림프구의 활성화와 분화를 유도한다.

특정 세균에 대한 면역반응의 종류는 T helper 세포의 특정 아형군의 선택적인 확장과 아울러 상대적인 다른 군의 감소를 동반한다. 일반적으로 세포내에 기생하는 대부분의 세균은 숙주의 Th1 반응을 유발하며 세포외 박테리아는 Th2 반응을 유발한다.

H. pylori 감염 위점막에서 분리된 대부분의 H. pylori 항원 특이 T세포 클론은 IL-4보다는 높은 농도의 IFN-g를 생산하며 H. pylori는 IL-12생산을 촉진시켜서 Th1 분화를 촉진하게 된다.

IFN-g 결핍마우스에 대한 H. pylori 감염은 야생형의 마우스에 비해 상대적으로 적은 수준의 위점막 염증반응을 유발한다.

마우스의 종류에 따라서도 H. felis에 감염되었을 때 주로 Th1 유형의 반응을 보이는 C57/BL6 마우스는 광범위한 위점막의 염증을 유발하지만 주로 Th2 유형의 반응을 보이는 Balb/c 마우스는 소량의 위점막 염증반응을 보인다.

H. pylori 감염 마우스 모델에서 Th1 세포를 위점막에 전이시키면 위점막의 염증이 악화되며 반대로 Th2 세포를 전이시키면 증식 집락 농도가 줄어든다는 것이 보고되었다.

이상의 결과들은 H. pylori감염에 대한 부적절한 숙주의 T세포 반응이 위염증과 손상의 발전과 만성화를 유발 할 수 있음을 제시하는 소견들이다.

한국내 90%이상이 CagPAI 양성

cagPAI 은 27개의 유전자로 구성된 병원선 관련 유전자 집합체로 미국내 균주의 약 60%가 양성이며 한국의 경우 약 90%이상이 양성이다.

cagPAI는 몇 가지 유전자를 통해 type IV secretion system이라는 일종의 주사기 형태의 단백구조를 생산하며 이 주사기를 이용해 효과물질인 CagA 단백을 숙주세포로 주입하는 것으로 알려져 있다.

주입된 CagA 단백은 숙주세포의 src 카이네이스에 의해 인산화 되어 활성화되며 숙주 단백인 SHP2와 ERK를 활성화하여 세포의 형태학적인 변화를 유발하는데 이는 간세포성장인자(hepatocyte growth factor)에 의한 세포의 형태학적 변화(hummingbird phenotype)와 유사한 것으로 알려져 있다[그림2].

[그림2]. CagA 단백에 의한 SH. pylori-2 신호전달의 교란 (Hatakeyama M. 2004)
 

CagPAI 양성 균주 질환위험성 높아

CagA 단백은 또한 c-Met 수용체에 결합하여 ERK 신호전달을 통해 세포의 운동변화를 유발한다.

인산화된 CagA의 역할은 세포의 형태학적 변화 뿐 아니라 C- terminal SRC kinase를 활성화하여 Src을 억제함으로써 CagA 인산화를 조절한다. 이러한 CagA 단백의 인산화 정도의 조절을 통해 위점막 감염의 평형상태를 유지할 수 있을 것이다.
 
CagA 단백과 무관하면서 cagPAI와 연관되는 대표적인 현상이 IL-8의 생산이다. cagPAI중 IL-8 생산과 관련있는 대표적인 유전자는 cagE로서 유전자의 불활성화는 IL-8의 생산감소뿐 아니라 NF-B와 MAPK활성화 역시 억제하는 것으로 보고되었다.

Type IV secretion system을 통해 NF- B를 활성화시키는 물질은 명확히 규명되지 못했다.

최근 세포질내 병원균 감작 물질에 속하는 것으로 알려진 Nod1이라는 물질이 cag 분비계를 통해 세포질내로 주입된 H. pylori peptidoglycan을 감작하여 NF-B를 활성화시키는 것으로 보고되었으며 Nod1 결핍 마우스는 자연형 마우스에 비해 cag+H.pylori 균주에 더 잘 감염되는 것으로 보고되었다.

이러한 결과들은 cagPAI 양성 균주가 질환의 위험성이 높은 위험 균주임을 증명하는 실험적 증거라고 할 수 있을 것이다[그림3].

[그림3]. 세포내 전위된 CagA와 H. pylori peptidoglycan- Nod 1결합에 따른 NFkB활성화 (Peek RM Jr, 2005)
 

VacA 세포의 공포화 유발

H. pylori 병원성과 관련있는 또 하나의 대표적인 유전자로 vacA를 들 수 있다. vacA는 VacA독소를 생산하며 세포의 공포화를 유발한다.

세포의 공포화는 라이소솜기와 엔도솜기 중간에 발생하는 것으로 생각되며 표준 이하의 농도인 약염기인 암모니아 등에 의해 유발된다고 밝혀졌다. cagPAI와는 달리 vacA 유전자는 모든 H. pylori 균주에 존재한다.

그러나 균주에 따라서 세포 독성능은 매우 다양하며 이러한 다양성은 vacA유전자 구조의 다양성에 기인하는 것으로 예측된다. 높은 빈도의 다양성 부위는 vacA 유전자의 5쪽(allele s1a, s1b, s1c, s2)과 중간부위(allele m1, m2)로 밝혀졌다.

s1/m1 형은 s2m2형에 비해 소화성궤양과 위암의 위험도가 높으며 위상피세포의 손상 가능성도 높다고 보고되었다. vacA 중앙 부위는 세포결합부위를 포함하고 있으며 m1형의 독소는 m2형의 독소에 비해 세포 결합력이 더 높다.

VacA는 세포내 receptor-type protein tyrosine phosphatase의 하나로서 세포의 분화, 증식, 부착에 관여하는 PTPV와 결합하는 것이 알려졌다. 정제된 VacA는 위염증, 출혈, 궤양을 유발하였지만 PTPV-/- 세포의 경우에는 세포의 탈락이 관찰되지 않았으며 염증반응도 나타나지 않았다.

VacA에 의한 세포 사멸유도효과는 VacA의 NH2 말단에 위치하는 모티프에 의존하여 이는 H. pylori에 의한 세포사멸 정도의 차이가 균주의 아형변화에 따른 vacA 구조의 차이에 기인할 수 있다는 가설을 가능하게 한다.

숙주와 미생물 상대작용이 위암발생에 중요

H. pylori의 특정 성분이 질환에 영향을 준다는 것은 사실이지만 이러한 인자들이 병독성의 절대적인 결정인자가 될 수 없다. 병독형 H. pylori 균주에 감염된 대부분의 사람들 역시 일생을 무증상으로 살아가게 된다.

또한 H. pylori cag+ 독성균주는 십이지장궤양과 위암이라는 서로간에 상충되는 질환과 연관성을 보이며 이러한 현상을 설명하기에는 세균학적 인자만의 탐색은 제한점이 많다.

따라서 세균학적 독성인자가 병리학적인 현상을 전적으로 설명할 수 없다는 점은 숙주와 미생물간의 관계에 있어서 숙주인자의 중요성을 의미하는 소견이다.

Th1 사이토카인인 IL-1b는 전염증성 분자로서 H. pylori 감염환자의 위점막에서 높은 농도로 발견된다. IL-1b는 숙주의 염증반응을 증폭하며 벽세포의 위산분비를 강력하게 억제한다.

이러한 결과는 위산을 분비하는 위체부의 염증이 무산증과 위축성위염을 유도하여 위암발생의 위험도를 높인다는 사실을 감안할 때 매우 중요한 의미를 가진다.

뿐만 아니라 IL-1b는 숙주의 해당 유전자에 다형성을 가지고 있으며 IL-1b생산능의 변화와 연관 있는 것으로 보고되었다. IL-1b외에도 TNFa의 유전자 다형성에 따라서 전암병변이나 위암의 위험도가 높아지는 것으로 보고되었다.

숙주의 유전적 다형성과 세균의 병독인자를 조합하여 위암 발생의 위험성을 연구한 결과 의의있는 위험도의 증가를 관찰하였으며 이는 숙주와 미생물의 상대작용이 위암이 발생에 중요한 역할을 함을 입증하는 또 하나의 연구결과이다.

MMPs 소화성궤양발생 및 원격전이 등과도 연관

Matrix metalloproteinase (MMPs)는 사람에서 약26종이 알려져 있으며 extracellular matrix(ECM) 성분들을 효과적으로 분해하는 것으로 알려졌으며 소화성 궤양의 발생과 악성종양의 침습, 원격전이 등과 연관 있는 것으로 보고되고 있다.

임상 시료 분석에서 위궤양 점막이 정상 점막에 비하여 더 많은 MMP들을 발현하는 것으로 관찰되었고, 위 상피세포에 cagA의 인산화 부위인 EPIYA sequence를 갖는 H. pylori를 감염시켰을 때 일부 MMP들의 발현이 증가하는 것으로 보고되었다.

이러한 결과들은 위 점막 상피세포에 H. pylori가 감염하였을 때 발현되는 MMP들이 궤양 및 암의 발생을 유도하거나 악화시키는 주요한 인자가 될 수 있음을 제시한다.

H. pylori에 의한 상피세포의 MMP 생산에 관여하는 신호전달 과정을 분석하면 소화성 궤양 발생 및 위암의 성장과 전이 과정에 미치는 H. pylori의 병태생리학적 역할을 규명할 수 있으며, 이 신호전달 과정을 제어하는 치료제의 개발 가능성을 제시할 수 있을 것이다.

H. pylori 제거는 타 질환 증가 불러올 수도

H. pylori 감염에서 나타나는 위 점막의 염증반응은 일반적인 급성 감염에 따른 염증 반응과는 달리 숙주와 미생물 상호간의 조정을 통해 평형의 안정된 상태를 유지하려는 방향으로 작용한다.

H. pylori감염과 상부위장관 질환간의 상관관계는 매우 복잡하다고 판단되며 이러한 H. pylori 관련 질환의 심각성을 감안할 때 감염의 병인을 규명하기 위한 많은 노력이 필요한 시점이다.

물론 일부에서는 주요한 성과를 얻을 수 있었지만 근본적인 병태생리의 이해는 아직 부족한 실정이다.

또한 H. pylori 감염이 소화성궤양, 위암의 중요한 위험인자임은 부인할 수 없는 사실이지만 H. pylori감염은 위식도역류질환, 바렛 선암 등에 대해서는 보호인자로 작용할 수 있다는 역학적인 연구보고는 단순한 H. pylori의 제거가 불러올 수 있는 위험을 암시한다.

오히려 H. pylori의 제거는 특정 지역이나 국가에서는 오히려 원치 않는 질환의 상대적 증가를 불러 올 수 있을 것이다. 

앞으로 H. pylori 감염의 병태생리에 대한 더 많은 연구와 규명이 필요하며 이는 유효한 치료제의 개발 뿐 아니라 위장관계에서 만성염증의 역할을 규명하는 한가지 연구모델이 될 수 있을 것이다.