당뇨병과 죽상동맥경화증

죽상동맥경화증(atherosclerosis)은 당뇨병 환자에서 가장 중요한 사망의 원인으로, 제2형 당뇨병 환자의 50% 이상이 대혈관합병증으로 사망한다. 죽상동맥경화증은 대혈관, 즉 관상동맥, 뇌혈관, 말초동맥 등의 혈관벽이 두꺼워지고 혈관내경이 좁아지거나 혈전이 생겨서 임상적 증상 및 징후를 나타내는 질환이다.

김대중 (아주의대 내분비대사내과학교실)

죽상동맥경화증의 역학과 임상 특별기획시리즈 5

당뇨병과 죽상동맥경화증
(Diabetes and Atherosclerosis)

당뇨병에 심근경색 치명적

동맥경화증은 단순히 나이에 따른 퇴행성 변화가 아니라, 만성 염증성 질환으로서 플라크가 형성되고 파괴되면서 급성 심혈관 질환을 유발하는 과정이다 [그림1].

[그림1] 죽상동맥경화증의 진행과정

 
Progression(of the various stages) of atherosclerosis over time. (1) Lipoprotein particles, and especially low density lipoprotein(LDL), enter the arterial wall and undergo modification, including oxidation.(2) These oxidized lipoproteins can incite a cascade of cellular responses that include production of inflammatory mediators like cytokines. (3) One integral early step in atherosclerosis is the induction of adhesion molecules in the endothelium. (4) Through adhesion molecules, leukocytes attach and ultimately enter the arterial wall, attracted to these sites by chemoattractant cytokines, known as chemokines.(5) Monocyles in the vessel wall take up oxidized lipoproteins, inducing their differentiation into lipid-laden foam cells.(6 and 7)Vascular smooth muscle cells(VSMCs)in the wall respond to many of these as well as other stimuli, with some VSMCs migrating out of the media and into the intima. In the intima and the media, VSMCs also proliferate and elaborate extracellular matrix that contributes to the formation of the early atherosclerotic lesions as well as the fibrous cap seen in later stages of atherosclerosis. (8) Later stages of atherosclerosis involve more complicated plaques. Of note, peroxisome proliferator-activated receptors have been implicated as being involved to some extent in each of these stages. IL-1 = interleukin-1;MCP-1=monocyte chemoattractant protein-1.(Reprinted with permission from W.B.Saunders Co.)

당뇨병 환자에서 심근경색으로 인한 사망은 비당뇨인에 비해 매우 높은 상황이며, 미국에서 당뇨병으로 1년에 들어가는 사회경제학적 비용은 연간 1000억불 이상이라고 한다.

당뇨병은 관상동맥질환의 위험이 2~4배 증가하는 것으로 알려져 있다. 과거 심혈관질환의 병력이 없는 당뇨병 환자의 경우도 관상동맥질환의 위험도가 기존의 심혈관질환의 과거력이 있는 비당뇨인의 위험과 동일하다고 하여 당뇨병을 CHD risk equivalent로 규정하고 있으며 혈압이나 지질수치의 목표를 동일하게 적용하고 있다.

chronic inflammation, adhesion molecules, cytokines, oxidative stress, shift in fibrinolytic /procoagulant balance의 죽상동맥경화에 대한 기여는 동일하지만, 당뇨병에서 비당뇨인에 비해 죽상동맥경화증은 더 빠르고 더 심각하게 발생하는 것으로 되어있다.

당뇨병성 죽상동맥경화증의 기전

당뇨병에서 보이는 만성적인 고혈당은 추가로 advanced glycation end product의 생산으로 혈관에 해로운 영향을 주며, 당뇨병에서 흔히 관찰되는 이상지혈증(중성지방의 증가나 HDL 콜레스테롤의 감소, small dense LDL의 증가)은 subendothelial space에서 LDL 지단백이 더 쉽게 산화되도록 유도한다.

고혈당에 의해 혈관내피세포의 손상이 오는 기전은 첫째 diacylglycerol의 생산으로 유도되는 protein kinase C의 활성화, 둘째 hexosamine pathway의 활성화, 셋째 advanced glycation end product (AGE) 합성의 증가, 넷째 polyol pathway의 증가, 다섯째 proinflam-matory nuclear transcription factor nuclear factor-kappa B (NFkB)의 증가 등을 들 수 있다[그림2].

[그림2] 비만, 고혈당, 지방산 증가, 유전적 요인 등이 산화스트레스와 염증성 물질을 증가시키는 기전
 
Induction of reactive oxygen species(ROS) and inflammation(NF-kB activation)by macronutrient intake, obesity, free fatty acids, leptin, infection, smoking, mental stress, and genetic factors Interference with insulin signalling(insulin resistance) leads to hyperglycaemia and proinflammatory changes. Proinflammatory changes(increased tumour necrosis factor α[TNFα]and interleukin 6[IL-6])also lead to inhibition of insulin signalling and insulin resistance. Inflammation in β cells leads to β-cell dysfunction which, with insulin resistance, leads to type 2 diabetes. T1D=type 1 diabetes, T2D=type 2 diabetes. From reference 2 with permission.

이 모든 기전은 결과적으로 reactive oxygen species (ROS) 생성의 증가로 이어지고 혈관내피세포의 기능 이상, nitric oxide 및 prostacyclin 의 기능의 저하, 혈관수축작용을 하는 prostanoids, endothelin의 합성 증가, 플라크의 합성 증가로 이어진다.

당뇨병에 의한 혈관내피세포 기능의 이상은 당뇨병 발생 초기부터 ROS 합성의 증가로 혈관의 투과성의 증가를 가져온다.

대혈관 합병증예방에 인슐린 저항성 개선 중요

과거 당뇨병의 병력이 없이 심장혈관중환자실에 입원한 스웨덴 181명의 환자에서 35%는 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT)가 있었으며, 31%는 새롭게 당뇨병으로 진단되었다고 한다 [그림3].

[그림3] 급성심근경색으로 입원한 환자에서 내당능장애와 새로 진단된 당뇨병환자
 
 Incidence of impaired glucose tolerance(IGT)and new-onset diabetes mellitus(DM) in patients with acute myocardial infarction who previously were not known to have diabetes.(Adapted from Lancet.)

심근경색 당시 스트레스에 의한 고혈당(stress-induced hyperglycemia)의 가능성을 배제하기 위해 퇴원후 3개월에 다시 경구당부하검사를 시행했을 때도 내당능장애가 40%, 당뇨병이 25%가 나온 점을 볼 때 관상동맥질환과 고혈당과의 연관성을 알 수 있다.

Paris Prospective Study을 보면 제2형 당뇨병 환자에서 정상혈당을 가진 환자에 비해 10년 동안의 관상동맥질환에 의한 사망률이 4배 가량 높다고 보고하였다.

또한 당뇨병을 새롭게 진단받은 환자의 경우는 사망률이 3배 정도 증가하는 것으로 보아 당뇨병의 유병기간이  관상동맥질환에 의한 사망률에 일정부분 기여하는 것을 알 수 있다.

내당능장애의 경우는 1.9배 위험이 증가하는 것으로 보아 역시 고혈당이 관상동맥질환의 위험을 증가시키는 것을 알 수 있다 [그림4].

[그림4] 내당능 상태와 관상동맥질환에 의한 사망률의 비교
 
Impaired glucose tolerance(IGT) increases the risk of coronary heart disease mortality:Paris Prospective Study 10-year follow-up. G=plasma glucose. Number of subjects in each group is shown in parenthese.(Reprinted with permission from Horm Metab Res)

한편 유럽에서 이뤄진 DECODE 연구에서는 내당능장애 (식후 고혈당)가 공복혈당장애 (공복혈당 110-125mg/dL)에 비해 사망률이 더 높은 것으로 나타났다.

Wisconsin Epidemiological Survey of Diabetic Retinopathy (WESDR) 연구에서 당화혈색소(HbA1c) 1% 상승에 따라 당뇨병성 망막증은 70% 증가하지만 허혈성심질환에 의한 사망률은 10% 정도 증가하는 것으로 나타났다.

연령에 따라 다른 결과를 보여 당뇨병의 진단 당시 연령이 젊은 환자에서는 당화혈색소 1% 상승시 허혈성심질환에 의한 사망률이 20% 상승하는 것으로 나타났다.

Kuusisto 등의 핀란드 노인 환자를 대상으로 한 연구보고에서는 당화혈색소, 즉 혈당조절 정도와 허혈성심질환에 의한 사망률과 이환율이 강한 양의 상관관계를 보이는 것으로 나타났다 [그림5].

[그림5] 핀란드 65세 이상 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절정도와 관상동맥질환의 이환율 및 사망률 비교
 
Incidence of coronary heart disease(CHD)by glycosylated hemoglobin(HbA1c) levels in a 3.5-year follow-up study of 1,298 Finnish men and women(aged 65 to 75 years)with type 2 diabetes. Not all patients had diabetes at baseline. P<0.01 vs. lowest tertile; P<0.05 vs. lowest tertile.(Reprinted with permission from Diabetes)

반면 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)에서는 심근경색의 유병률이 당화혈색소 6% 미만인 군에 비해 10% 이상인 군에서 2배 이상 증가되어 있는 것으로 나타났다.

UKPDS 결과에서 당화혈색소의 감소가 미세혈관 합병증을 10배 가량 줄이는 것에 비해 미약한 효과이었다.

하지만 UKPDS 연구중 하나인 비만한 당뇨병 환자를 대상으로 메트포민을 사용한 군은 설폰요소제 군에 비해 당화혈색소는 8% 대 7.4%로 약간의 감소지만 심근경색은 39%의 감소를 보였다. 즉, 혈당의 조절보다도 인슐린 저항성의 개선이 대혈관합병증의 예방에는 더 중요하다는 결론이다.

당뇨병과 뇌졸중에 인슐린 저항성 연관

뇌졸중의 위험인자는 연령, 고혈압, 흡연, 당뇨병, 고지혈증, 심장질환 (심방세동 등), 경동맥 협착증 등이 있다.

그중 당뇨병은 고혈당 자체로도 뇌졸중의 위험인자가 되지만 고혈압, 이상지혈증, 지혈-혈전 이상 등이 동반되어 매우 위험이 증가되어 있다.

Framingham 연구에서 당뇨병 환자는 비당뇨인에 비해 동맥혈전성 뇌경색의 발생이 2배 이상 증가되어 있다고 보고하였다.

Japanese-American 남성을 대상으로 한 Honolulu Heart Study에서 22년간 추적관찰한 결과 당뇨병 환자 및 고혈당을 가진 환자에서 허혈성 뇌졸중의 발생 빈도가 3배 이상 증가하며, 출혈성 뇌졸중은 차이가 없는 것으로 나타났다.

국내에서도 1000명을 대상으로 한 연세 뇌졸중 등록사업의 결과를 볼 때도 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 당뇨병의 유병률은 26.9%로 전체 당뇨병의 유병률에 비해 2배 이상 높은 것으로 나타났다.[표]

[표] Risk factors in acute ischemic stroke patients
 

이처럼 당뇨병과 뇌졸중이 밀접한 관련을 보이는 근거로 인슐린 저항성(insulin resistance)이 뇌졸중을 비롯한 대혈관 죽상동맥경화증에 중요한 위험인자임을 들 수 있다.

인슐린 저항성은 유전적 성향과 환경적 소인 (예로 연령 증가, 비만, 신체활동 부족, 과식, 음주, 약물, 저출생체중)에 의해 유발되는데, 인슐린 저항성은 고인슐린혈증을 유발하고, 순차적으로 고혈압, 이상지혈증, 고혈당, 만성염증반응, 혈전증, 혈관내피세포 이상 등을 초래하며 장기간 지속될 때 죽상동맥경화증으로 이어지고 뇌졸중을 유발하는 것으로 설명하고 있다[그림6].

[그림6]  인슐린 저항성과 뇌졸중의 관계
 

PPARs과 죽상동맥경화증

PPARs(Peroxisome proliferator-activated receptors)은 스테로이드 호르몬 핵 수용체로서 다양한 세포의 기능을 조절하는 특정 유전자의 발현을 조절하는 전사인자이다. PPARs은 작용하는 조직과 효과에 따라 PPAR-alpha, -delta, -gamma 로 나뉜다.

그중 PPAR-gamma는 지방세포의 생성, 지방대사에 중요한 역할을 하며, 혈관내피세포, 혈관평활근세포, 림프구, 대식세포 등에도 많이 발현된다. PPAR-gamma가 활성화되면 플라크 염증반응이 감소되고 adhesion molecules, cytokines의 합성이 감소되며 MMP 합성도 감소한다.

PPAR-gamma가 활성화되면 PAI-1과 fibrinogen이 감소되고 혈전 생성이 감소한다. 또한 PPAR-gamma의 활성은 endothelin-1의 합성이 감소하여 혈관수축을 통한 atherogenic stimulus를 감소시킨다.

또한 PPAR-gamma의 활성화는 reverse cholesterol transport를 증가시키고 대식세포에서 scavenger receptor class B type I에 해당하는 유전자의 발현을 증가시켜 플라크에서의 지방량을 감소시킨다.

TZD 계 약물 1주안에 Cap 30% 감소

Thiazolidinedione(TZD) 계 약물은 제2형 당뇨병 환자에서 사용하는 인슐린 저항성 개선제로, 혈관내피세포의 기능이상을 개선시키며, 혈중 염증지표인 CRP를 감소시키고 ROS를 감소시킨다.

1주안에 TZD 계 약물은 CRP를 30% 감소시키는데 이는 스타틴이 14% 낮추는 것과 비교하여 아주 강력한 효과를 보인다 [그림7].

[그림7] Rosiglitazone이 CRP, IL-6, MMP-9, WBC에 미치는 효과
 

TZD 계 약제의 혈관에 대한 직접적인 효과는 아직도 진행중이다. 민 등은 인슐린저항성이 있는 OLETF 쥐에 balloon-induced intimal injury를 유발한 후 로시글리타존을 투여하여 죽상경화성 혈관 손상을 줄일 수 있다고 보고하였다.

다른 연구에서도 Apo E-knockout mice와 LDL receptor-deficient mice 실험에서도 혈관 손상을 준 후 troglitazone을 사용하여 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하였다고 보고하였다. TZD 계 약제의 혈관에 대한 직접적인 효과를 본 인체실험은 많지 않다.

Koshiyama 등은 TZD가 경동맥 내중막두께(IMT)를 감소시킨다고 보고하였다.

최 등은 제2형당뇨병 환자로서 급성관상동맥증후군으로 스텐드삽입을 시행한 환자에서 rosiglitazone의 사용이 neointimal hyperplasia를 억제하는 것을 보고하였다.

당화혈색소 7%이하 조절이 타당

고혈당은 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 발생과 밀접한 연관이 있으며, 당화혈색소의 감소는 심혈관질환의 감소로 이어진다.

당뇨병 환자에서 심혈관질환의 위험을 감소시키기 위한 당화혈색소의 목표치는 정해진 바는 없지만 7% 이하로 조절하는 것이 타당할 것으로 본다.

기존의 연구에서 보듯이 당뇨병 환자에서 혈당조절 만으로는 심혈관질환을 예방할 수 없다. 철저한 혈당조절, 철저한 혈압 및 지질조절, 금연, TZD 계열의 약제 사용, 식후 고혈당의 조절, 인슐린 저항성의 개선 등 종합적인 노력이 필요하다.

고혈당과 더불어 인슐린 저항성이 대사증후군과 심혈관질환의 위험을 높인다는 것은 입증된 사실이다. 최근 TZD계 약제가 인슐린 저항성을 개선시키고 이상지혈증, 혈압, 혈관내피세포의 기능, 혈전성 성향을 개선시킨다는 보고가 있다.

또한 동물실험 및 임상연구에서 TZD가 죽상동맥경화증의 기전에 유익한 방어효과를 보인다고 밝혀져 있다.

하지만 대규모의 전향적인 임상연구를 통해 TZD계열 약제가 심혈관질환의 위험요소의 개선 뿐 아니라 심혈관질환(관상동맥질환, 뇌졸중)의 발생이나 사망에 개선효과가 있음이 입증되어야 한다.