지난해 9월말부터 10월 초에 걸쳐 제17회 유럽Helicobacter 연구그룹 국제워크숍(오스트리아 빈)과 제12회 유럽소화기병주간(폴란드 프라하), 제4회 아시아태평양소화기병주간(중국 베이징)이 잇달아 개최된바 있다. 이들 학회에서 발표된 내용 가운데 rebamipide(무코스타 , 한국오츠카제약)와 관련된 연제만을 발췌, 이 약제의 효과와 향후 전망에 대해 알아본다. 현재 Helicobacter pylori(이하 H.pylori) 양성의 위점막병변에는 제균요법이 우선시 되고 있으나, 음성예에서의 발병이나 제균 후의 재발도 눈에 띄게 증가하고 있다. 좀더 효과적인 치료약제가 요구되고 있는 가운데, 항염증 작용이나 항산화 작용을 비롯한 다양한 작용을 갖고 있는 rebamipide의 잠재력에 기대가 되고 있다.


H.pylori 제균 시대의 다음 step으로서 기대되는 Mucosta

(rebamipide)의 유용성 

제17회  유럽Helicobacter연구그룹국제워크숍

Rebamipide가 NUD 환자의 위점막 투과성에 미치는 영향


Hyogo College of Medicine   Yoshihiro Fukuda

H.pylori 감염이 관여하는 병태 가운데 하나로 위점막 투과성 항진이 있다[Tamara Matyaiak-Budnik et al: Eur J. Gastroenterology & Hepatology 11(12): 1371-1377, 1999].

이 점에 대해 Fukuda 교수는 non ulcer dyspepsia(기능성 소화불량, NUD) 환자에게 점막 보호제인 rebamipide를 투여한 결과, 위점막 투과성이 개선되었다고 보고했다.

염증 정도와 투과성은 관련

H.pylori 감염 및 위점막 비후와도 관련이 있는 메네트리에병(Menetriers disease)은 위점막이 염증에 의해 붓고 위점막에서 혈청 단백이 위액 중으로 소실되면서 영양장애를 일으키는 경우가 있다.

또한 H.pylori 감염에 의한 염증이나 cytokine network의 활성화는 두드러기나 편두통 등의 전신성 반응과 관련된다고 지적되고 있으며, 소화관으로부터 체내로 어떤 항원이 침입하여 이러한 반응을 일으킬 수도 있다고 한다.

따라서 Fukuda 교수는 점막보호제인 rebamipide가 위점막 투과성에 대해 어떠한 효과를 보이는지 NUD 환자를 대상으로 검토했다.

연구 방법은 아침 공복 시에 50g의 자당(sucrose)을 200mL 물에 타서 마시게 한 다음 5시간 후에 소변검사를 통해 creatinine(크레아티닌)으로 보정한 요중 자당 농도를 위점막 투과성의 지표로 삼았다.

그 결과, NUD 환자 154예 중 71예가 H.pylori 양성이었고 양성예에서는 음성예에 비해 위점막 투과성이 항진되어 있었다[그림1].

[그림1] 위점막 투과성과 H.pylori
 

또한 위점막 투과성과 위염 score는 상관관계를 보였다[그림2].


[그림2] 위점막투과성과 위염 score
 

Rebamipide 100mg을 1일 3회 4주간 투여하고 투여기간 전후에 경구 자당부하시험(oral sucrose tolerance. test, OSTT)을 한 결과, rebamipide는 H.pylori 양성과 음성 양쪽에서 모두 유의하게 위점막 투과성을 개선시켰다[그림3].


[그림3] rebamipide 치료에 의한 위점막 투과성의 변화
 

아울러 rebamipide 치료에 의해 염증성 단핵세포 침윤이 감소하는 경향이 나타났다.
이상의 결과를 통해 Fukuda 교수는 “rebamipide는 NUD 환자의 위점막 투과성을 개선시키는 효과가 있다”고 결론내렸다.

제12회  유럽소화기병주간

Rebamipide가 위암유래 세포주(AGS세포)에 미치는 영향(in vitro)

 

professor and chief of gastroenterology at UCI   Andrzej S. Tarnawski

Tarnawski 교수는 rebamipide가 apoptosis억제단백 서바이빈(survivin)이나 세포분열 제어분자인 Aurora-B의 발현을 억제시켜, 위암에서 유래하는 세포주의 증식과 성장을 억제시킨다고 보고했다.

rebamipide는 survivin과 Aurora-B의 발현을 뚜렷하게 억제

Survivin은 apoptosis 관련단백인 caspase를 억제하여 apoptosis를 억제한다.

또한 세포 분열시에는 미세혈관을 안정화시켜 Aurora -B와 결합하므로써 세포분열을 조절·촉진시킨다[그림1].


[그림1] survivin에 의한 apoptosis 억제
 

Tarnawski교수등은 사람 위암유래 세포주 AGS세포에서 나타나는 survi-vin과 Aurora-B의 발현을 조사하고 rebamipide를 추가하여 배양시킬 경우 나타나는 작용에 대해 알아보았다.

그 결과, AGS 세포에서는 survivin이나 Aurora-B의 발현이 증가했지만 rebamipide는 이를 농도 의존적으로 억제시켰으며 AGS 세포의 증식도 억제시키는 것으로 나타났다[그림2].


[그림2] 위암세포(AGS세포)의 증식에 대한 rebamipide의 작용 (in vitro)
 

이같은 결과에 대해 교수는 “이같은 작용은 정상 위점막상피유래 세포주에는 보이지 않고 암 세포주에만 특이적으로 나타나는 것”이라고 말했다.

Rebamipide의 위점막보호/궤양치유 촉진작용 메커니즘이 pharmacogenomics서 밝혀져

Tarnawski 교수는 이어 rebamipide의 위점막보호/궤양치유 촉진작용의 메커니즘에 대해 유전자·단백질 차원에서의 기능을 보고했다.

rebamipide가 여러가지 효소 발현을 강화

교수 등은 랫트의 정상적인 위점막 상피세포주 RGM-1 세포에 rebamipide를 가하여 발현이 강화되는 유전자를 DNA칩으로 검출했다.

그리고 이러한 활성 및 번역 단백의 발현에 대해 RT-PCR법이나 Western blot(특수 단백검출검사)법을 이용하여 분석했다.

그 결과 유해한 내인성/외인성 알데히드(aldehyde)를 산화·해독하는 알데히드 탈수소효소, 혈행을 촉진시키고 위점막을 보호하는 NO합성효소, 세포증식 및 분화를 제어하는 MAP(mitogen-activated protein) kinase, 세포내 수송이나 세포골격 기능과 관련된 효소 등의 유전자 발현에 매우 뚜렷한 증가가 보였다[표].


[표] RGM-1세포에서 rebamipide가 발현을 증가시킨 유전자
   

또한 rebamipide는 ERK2 활성을 강화시켜 MAP kinase/ERK2 경로를 개재하여 cyclooxygenase(COX)-2의 발현을 증가시킨다는 사실도 밝혀졌다.

“이번 약리유전체학(pharmacogenomics)적 검토에서 새로운 분자표적이 밝혀짐과 동시에 rebamipide의 위점막 보호/궤양치유 촉진 작용의 새로운 측면이 밝혀졌다”고  교수 는 말했다.

제4회  아시아 태평양 소화기병주간 Satellite Symposium
Raising Horizon in the Treatment of Gastric Diseases in Asia  -아시아에서의 위장질환 치료의 향상-

H.pylori 시대, 위의 염증을 어떻게 치료할까
 

Osaka City University   Tetsuo Arakawa

Arakawa 교수는 소화성궤양 치료에서 항염증작용의 중요성을 지적하고 H.pylori 감염 유무에 관계없이 rebamipide가 항염증작용에 근거하여 궤양 치유의 질(QOUH:quality of ulcer healing)을 향상시킨다고 보고했다.

rebamipide는 제균에 필적할만한 치료법

소화성궤양과 H.pylori 감염의 관련이 밝혀지면서 어떤 시기에는 “No H.pylori, no ulcer”라고도 말했었다.

그러나 H.pylori 음성 궤양이나 제균해도 재발하는 경우가 많아 QOUH라는 개념이 주목받고 있다. QOUH에 크게 영향을 미치는 것이 염증이고 그 억제가 궤양치유 및 재발예방에 유용한 것으로 알려져 있다.

제균이 효과적이라는 사실도 H.pylori 감염으로 인한 염증이 억제되기 때문이라고 생각된다.

Arakawa 교수의 검토에 의하면, H.pylori 감염례를 대상으로 8주간 실시한 PPI＋rebamipide 병용요법은 PPI 단독요법에 비해 재발률이 유의하게 낮아 PPI와 amoxicillin을 병용한 제균요법의 경우와 같았다[그림].


[그림] 위궤양 치료 후의 완화유지율 
 

또한 제균치료 후의 궤양치료에서는 제균 후에 항궤양치료를 하지 않았을 때 8주 치유율이 49%인 반면[표], rebamipide로 유지요법한 경우에는 85.7%로 높은 치유율이 얻어졌다.


[표] 3제병용 제균요법과 PPI 단독요법의 비교 (궤양 8주 치유율과 제균율)
 

교수는 rebamipide는 H.pylori 감염 유무에 관계없이 항염증작용을 통해 QOUH를 개선시킬 수 있다고 보고 “rebamipide는 H.pylori시대에 제균에 필적할만한 치료법이 될수있다”고 말했다.

또한 제균 후에는 단독투여로도 매우 높은 치유율을 기대할 수 있다고 강조했다.


NSAID에 의한 위점막병변의 기전과 대응
 
University of Indonesia   Abdul Aziz Rani

Rani 교수는 NSAID에 의한 위점막병변의 중요한 메커니즘으로서 호중구 활성화와 이에 따른 free radical 증가를 지적하고 항염증작용이나 항산화작용을 가진 rebamipide가 이를 억제시키는데 효과적이라고 지적했다.

rebamipide는 호중구 활성화를 억제

NSAID는 arachidonic acid cascade(아라키돈산 연쇄반응)에서 나타나는 COX 활성을 억제시킨다는 점에서 상대적으로 또다른 경로인 lipoxygenase에 의한 leukotriene 생성을 증가시킨다.

그 결과, 호중구가 활성화되어 free radical의 생산이 증가하고 이것이 위점막 병변의 형성에 중요한 역할을 담당한다고 교수는 설명했다.

H.pylori에 감염된 상태에서 감염된 국소에 호중구가 집적되면 NSAID에 의한 위점막병변 위험은 더욱 높아진다.

때문에 NSAID를 장기간 사용하는 환자는 제균이 바람직하지만 제균만으로는 위점막 병변을 막기 어려워 PPI를 병용하는것이 유용하다.

또한 선택적 COX-2 억제제는 비선택적 NSAID에 비해 소화관에 미치는 부작용이 적다고 알려져 있다.

그러나 NSAID＋PPI나 선택적 COX-2억제제는 모두 위험을 배제할 수 없기 때문에 evidence에 근거한 새로운 치료법의 확립이 요구되고 있다.

이에 대해 Rani 교수는 NSAID에 위점막 보호작용을 가진 NO를 결합시킨 약제와 rebamipide가 유용할 것이라는 가능성을 제시했다.

Rebamipide는 호중구 활성화억제작용[그림]에서 나타난 것처럼 항염증작용을 갖고 있다. 또한 임상에서 NSAID 유발 위점막병변을 개선시키는 작용도 보고됐다.

[그림] rebamipide의 호중구활성화 억제작용(in vitro)
 

Rani 교수는 “좀더 확실한 evidence를 알아내기위한 연구가 필요하다”고 말하면서도 “항염증작용이나 항산화작용을 가진 rebamipide와 같은 약제를 NSAID에 병용하는 것은 의미가 크다”고 말했다.

MAGIC 프로젝트 보고

 
Ajou University Hospital   Hahm, Ki Baik

Hahm 교수는 지난 2003년에 Alimentary Pharmacology & Therapeutics에 게재된 ‘Mucosta Against Gastric Inflammation and Carcinogenesis(MAGIC)’프로젝트에서 나타난 마우스 모델의 검토성적을 소개하고 rebamipide에는 H.pylori 감염으로 인한 암발생을 늦추는 작용이 있다고 설명했다.

rebamipide가 MNU 투여 동물에 미치는 영향(마우스)

장기간 지속적인 염증은 발암 과정에 큰 영향을 주는 것으로 알려져 있으며 암의 화학적 예방의 한 수단으로  항염증제가 검토됐다.

Rebamipide의 위점막보호작용이나 궤양치유 촉진작용도 항염증작용에 의존하는 부분이 크다는 점에서 볼 때 암예방 작용을 검토할 가치가 있다고 생각됐다.

Hahm 교수는 이 점에 대해서 MAGIC 프로젝트에서 C57BL/6 마우스를 이용하여 검토했다.

교수는 발암물질인 N-methyl-N-nitrosourea (MNU)를 투여하고 H.pylori를 감염시켜 발암을 촉진시키고 이와 동시에 rebamipide를 투여하여 그 억제 작용을 알아보았다[그림].

[그림] H.pylori감염 마우스모델을 이용한 실험 프로토콜
 

그 결과, 최종적인 위선암의 발생률은 MNU 단독군에서는 5.3%인 반면 H.pylori를 감염시키자 41.2%로 증가했다. 여기에 rebamipide를 투여한 결과, 위암 발생률은 33.3%로 낮아졌지만 유의차는 나타나지 않았다.

그러나, 전암 병변으로 생각되는 위축성위염의 발생률은 MNU→H.pylori군이 70.6%인 반면 MNU→H.pylori＋rebamipide군은 22.2%로 나타나 후자에서 유의하게 낮았다[표].

[표] H.pylori 감염 마우스모델의 전암 병변에 대한 rebamipide의 작용(마우스)
 


또한 H.pylori 감염으로 인해 위점막 세포에서는 RANTES나 MIP라는 chemokine, 염증성 cytokine의 발현이 증가했지만, rebamipide는 이들을 transcript (전사) 단계에서 억제하는 것으로 나타났다고 한다.

이러한 결과에 대해서 Hahm 교수는 “마우스모델을 이용하여 검토한 결과, rebamipide는 H.pylori 감염에 의한 위점막 염증을 억제시켜 전암 병변인 위축성 위염 발생을 낮추고 발암을 지연시키는 작용을 가지는 것으로 나타났다”고 말했다.