지난번 좌담회에서 당뇨병 합병 뇌경색의 재발률을 억제시키기 위해서는 산화스트레스에 의한 혈관내피기능장애를 개선시킬 수 있는 다면적 작용(pleiotropic effects)을 갖고 있는 항혈소판제가 필요한 것으로 제시됐다. 바꿔 말하면 당뇨병에 의한 대혈관장애에 미치는 항혈소판제의 작용이라고 할 수 있는데, 이번에는 뇌의 미세동맥에서 발생하는 lacunar Infarction(열공성 뇌경색)의 관리에 대해 알아본다.

Shinshu University School of Medicine  Toshio Ohashi Tokyo Women''''s Medical University Neurological Institute  Shinichiro Uchiyama Hiroshima University Graduate School, Division of Integrated Medical Science  Masayasu Matsumoto

※열공성 뇌경색(Lacunar infarction)은 죽상동맥경화증, 고혈압 또는 당뇨병을 가진 환자에서 나타나며 열공(lacunar)이란 뇌의 심부에 있는 작은 penetrating artery에 발생한 뇌경색의 반흔조직이 식세포에 의해 제거된 작은 구멍을 의미하는 병리학적인 용어로서 독특한 임상양상을 보이기 때문에 다른 뇌졸중과 구별된다.

미세혈관 영역 동맥의 특이성

Uchiyama :  우선은 Ohashi 교수로부터 뇌의 미세혈관의 기초적인 데이터를 들어보겠습니다.

Ohashi : 혈관에 대한 약물작용을 검토할 경우 기존에는 실험하기 쉬운 굵은 동,정맥을 표본으로 하는 경우가 많았습니다. 그러나 뇌의 penetrating artery에 대한 약리작용을 평가하는데는 우선 가느다란 동맥의 레벨에서 평가해야 합니다.

외부직경이 100μm 정도인 혈관에서는 수축성약물을 처치하지 않아도 근원성(myogenous)수축으로 인해 혈관내강이 40~50%정도 줄어들기 때문에 뇌혈관에서는 주의가 필요합니다.

따라서 확장성 약물로 인한 외관상 확장반응이 과장돼 보이는 것입니다. 이 점에 주의하지 않으면 약효평가에 있어서 동물실험 데이터는 임상과 동떨어진 결과가 나오게 됩니다. 

또한 미세혈관 내피세포의 기능으로서 전단응력(shear stress, 혈류가 흐를 때 혈관내벽의 마찰로 인해 생기는 정도)에 대한 NO, PGs(PGI2같은 혈관이완물질)의 생산 등에 연령 의존성이 있다는 것입니다. 젊은층에서는 shear stress에 의해 PGs가 쉽게 생산되는 경향을 보이지만 장년층에서 노년에서는 NO가 주체가 됩니다.

그러니까 척수, 뇌동맥의 특징은 젊을 때에는 내피에서 나오는 이완 인자가 PGs이며 나이가 들면서 NO로 바뀐다는 것입니다. 따라서 동맥경화에서 내피세포를 논할 경우에는 노화와 관련한 NO를 가지고 설명해야 됩니다.

Matsumoto :  몇 살 정도부터 변화하나요.

Ohashi : 토끼는 수명이 2년정도인데요. 생후 1∼3개월에는 대부분 PGs가 주체이지만 12개월령된 토끼에서는 NO로 변해있습니다.

Uchiyama :   이것은 종(種)과 상관없는 현상입니까?

cilostazol은 뇌미세혈관 평활근에 직접 작용

Ohashi : 태아 순환계, 특히 폐동맥에서 PGs가 제어의 주체라는 점을 고려하면 종과는 상관없다고 생각됩니다. 이러한 점을 고려해 미세혈관에 대한 cilostazol의 작용을 검토했습니다. 우리는 토끼의 100μm의 중대동맥의 미세동맥을 사용했습니다.

이 세동맥의 외강, 내강을 따로 순환시킬 수 있는 실험시스템을 만들어 cilostazol, adenosin, serotonin, thrombo-xane A2를 투여하여 미세혈관의 확장·수축 반응을 검토했습니다.

그 결과, cilostazol은 adenosin과 동일한 이완반응을 나타냈습니다. 이러한 반응은 내피를 박리시킨 혈관에서도 같은 것으로 나타나 혈관평활근에 대한 직접적인 작용이라고 생각됩니다[그림1].

[그림1] 적출한 토끼의 뇌세동맥의 Cilostazol에 대한 반응성(in vitro)
 

또다른 특징은 adenosin과 cilostazol을 병용하면 adenosin의 혈관 확장작용이 증가되는 것으로 나타났습니다.

또한 혈관수축물질인 serotonin으로 미리 처리한 혈관에서도 cilostazol은 용량의존적으로 혈관확장 작용을 유지하는 것으로 나타났습니다.

이처럼 cilostazol에 의한 미세혈관의 혈관반응은 단지 PDE3 억제 작용에 의한 항혈소판 작용 뿐만이 아니라 다른 약리학적 메커니즘도 고려해야 한다고 생각됩니다.

일반적으로 혈관은 혈류가 증가하면 내피세포에서 NO가 생산되어 혈류량에 따라 혈관이 확장됩니다.

그러나 뇌의 미세혈관은 뇌의 실질때문에 혈관 주위가 압박을 받아 shear stress에 따라 변하는 다른 혈관과는 달리 확장이 되지 않습니다. 게다가 혈관내강이 좁은 상태로 방치되면 혈류는 더 빨라질 가능성도 있습니다.

즉 NO에 의한 혈관 확장만으로는 혈관내강의 크기가 충분치 못하다고 생각됩니다. 또한 shear stress에 의한 혈소판의 활성화 등은 반대로 다른 장기보다 쉽게 발생할 수 있습니다.

따라서 뇌의 미세동맥 병변에 대해 cilostazol은 shear stress에 의한 혈소판의 활성화를 억제하고 동시에 평활근에 직접 작용하여 혈관을 확장시켜 뇌경색을 억제시킨다고 생각됩니다.

Matsumoto : NO합성 억제제로 실험해보셨는지요. 그리고 그 결과는 어땠나요.

Ohashi : L-NAME(NG-nitro-Larginine methyl esrer)로 실험했습니다만 혈관확장에는 차이가 나타나지 않아 cilostazol의 혈관 확장 작용은 내피세포를 개입시키는 NO의 분비를 거치지 않고 혈관평활근에 직접 작용한다고 할 수 있습니다. 그러니까 내피세포에 병변이 있어도 cilostazol은 효과가 있다는 것이지요.

Matsumoto :  내피세포 보호 작용도 갖고 있으니까 플러스 효과가 나타나겠군요.

Uchiyama :  지금까지는 굵은 혈관을 이용해  수축이나 이완을 검토하는 경우가 많았지만 미세동맥을 대상으로 한 데이터가 제시된 것은 상당한 의미가 있다고 생각됩니다.

뇌 미세동맥 장애에서는 혈관내피세포의 장애 마커가 상승

Uchiyama :  임상적으로 lacunar infarction의 성립 메커니즘 또는 cilostazol을 이용한 재발 억제 효과로 이어진다는 말씀이시군요.

그럼 이어서 Matsumoto 교수에게 lacunar infarction과 위험인자, 생리활성물질, 혈관내피세포와의 관계, cilostazol의 효과에 대해 설명을 들어보겠습니다.

Matsumoto : Lacunar Infarction에 관해서는 고혈압이 가장 큰 위험인자로 알려져 있어 재발 억제에는 강압이 중요합니다. 그러나 cilostazol도 lacunar infarction 재발을 억제하는데 효과적이라는 결과가 CSPS(Cilostazol Stroke Prevention Study)에서 증명되었습니다.

CSPS에서는 경동맥 고도 병변을 가진 환자는 대상으로 하지 않았습니다. CSPS에서 주목해야 할 것은 항혈소판제를 사용하기때문에 출혈을 막기위해 혈압조절이 엄격했다는 점입니다.

따라서 혈압이 조절된 lacunar infarction 에서 cilostazol이 뇌출혈을 증가시키지 않으면서 뇌경색 재발을 억제했다는 점에서는 매우 강력한 evidence를 갖고 있다고 생각합니다 Lacunar infarction은 하나의 표현형태일뿐 이외에도 무증후성 병변을 가진 경우도 많습니다.

동시에 lacunar infarction과 periventric-ular lucency를 비롯한 병변의 상관관계를 보더라도 이러한 증상이 치매 발병에 관여하는게 아닐까 생각하고 있습니다.

이런 가운데 Markus 등은 lacunar infarction을 가진 환자나 허혈성 leukoaraiosis(미만성 백질병변:뇌의 미세혈관 질환)를 가진 환자에서는 ICAM-I, TM (thrombomodulin) 등 내피장애 마커가 유의하게 높아진다는 연구결과를 발표했습니다[그림2].

그림2  Lacunar Infarction과 내피세포장애
 
eNOS 유전자다형과 뇌 세동맥 병변의 관련성 시사

Matsumoto : 또한 Markus 등은 뇌의 미세동맥 병변, NO와 eNOS 유전자다형의 관계를 검토했는데요. lacunar Infarction에서는 NO생산이 적은 유전자다형을 가지는 경우가 많다고 보고했습니다[그림3].

[그림3]내피세포 NO유전자와 뇌세동맥질환의 위험
 

Lacunar infarction에서는 eNOS의 활성이 낮아지고 NO의 생산이 장애를 받는 것으로 나타났습니다.

이처럼 lacunar infarction과 내피기능 장애는 상호 관련하고 있다고 보면 CSPS의 결과를 이해할 수 있습니다.

즉, 내피세포 장애에 의한 NO생산 저하에 대해 cilostazol은 내피에 직접 작용하여 NO를 증강시킵니다[그림4 Hashimoto, A. 오츠카제약 사내자료, 약효개발연구소, 2003].

[그림4] 혈관내피세포에서 유래한 NO생산에 대한 작용(기타 작용, in vitro)
 

잘 아시다시피 NO는 표에 나타나 있는 것처럼 다양한 뇌보호작용을 가지고 있습니다. 또한 내피세포의 TNF-α를 억제하여 점착인자의 발현을 억제합니다(Kim, KY., et al. ： J. Pharmacol. Exp. Therap., 300(2), 709-715, 2002).

이러한 내피세포에 미치는 작용 그리고 항혈소판작용, 혈관확장작용을 통해 lacunar Infarction의 재발을 유의하게 억제시킨다고 생각할 수 있습니다.

Ohashi : 기초적인 연구에서 보면 뇌혈관의 미세동맥은 조금전에 이야기한 것처럼 매우  독특한 특징을 갖고있습니다. 이른바 반응하기 쉬운 미세동맥 myogenic tone이 생체내에서 가장 강한 동맥계라고 생각합니다.

혈압 변화에 따른 신장 자극에서도 평활근이 반응한다고 생각됩니다. 그 결과, 혈류 변화도 크고 내피세포도 장애받기 쉬워진다고 생각됩니다. 이 점에 대해 임상적으로 어떻게 보십니까.

Matsumoto : 확실히 굵은 동맥에서 나온 미세동맥에는 혈관이 직각으로나올 부분에는 혈류 중심보다는 혈관벽 근처에 혈장이 많이 흐른다는 혈소판 집적설이 있지만 미세동맥 자체의 혈류를 평가한 연구는 많지 않습니다.

Uchiyama :  어려운 연구라서 지금까지는 좀처럼 다뤄지지 않았던 분야라고 생각합니다. 오늘은 뇌의 samll vessel disease에서의 초기장애 부위인 혈관내피세포, 뇌혈관에 관한 기초적인 설명과 내피세포장애에 대한 항혈소판제의 작용에 대해 이야기 나누어 보았습니다. 감사합니다.