ACTION(A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) study는 안정협심증환자를 대상으로 1일 1회 형태인 nifedipine 제제(Adalat Oros, 바이엘社)의 예후 개선효과를 검토한 randomised placebo-controlled clinical trials이다. 이번 시험을 통해 안정협심증환자에서 1일 1회 형태인 nifedipine 제제는 안전성이 확인됨과 동시에 유효성 또한 분명히 나타났다. 이번호에서는 지난호에 이어 니페디핀의 다면적작용에 대해 알아본다.

※좌담회참석자  : National Cardiovascular Center  Masafumi Kitakaze,   Graduate School of Medicine, Chiba University  Issei Komuro,   Nagoya University Graduate School of Medicine  Toyoaki Murohara,Graduate School of Medical Science, Kyushu University  Hiroaki Shimokawa,   University of the Ryukyus  Shinichiro Ueda,   Graduate School, Tokyo Medical and Dental University  Masayuki Yoshida,   Asahikawa Medical College  Naoyuki Hasebe

Nifedipine의 다양성작용으로 ACTION study 성적을 검증
nifedipine의  혈관 보호 작용에 대해서

Kitakaze : 지난호에 이어 ACTION study의 성적을 nifedipine의 다양한 작용(pleiotropic)면에서 알아보겠습니다. ACTION study의 결과가 얻어진 메커니즘의 하나로 nifedipine의 혈관내피 기능 개선작용을 생각할 수 있는데요. 이 점에 대해 어떻게 생각하십니까.

Shimokawa : ENCORE II에서는 ENCORE I에서 이미 확인된 1일 1회형 nifedipine제제의 관상동맥내피 기능 개선작용이 2년에 걸쳐 재확인됐습니다. 즉, nifedipine은 단순한 항협심증제·강압제가 아니라 내피기능 개선작용을 가진 약제라는 사실이 임상에서 다시 한번 확인된 것입니다. 돼지를 이용한 실험에서도 확인했습니다.

즉, 돼지의 관상동맥을 풍선으로 손상시키면 관혈관의 리모델링과 내피기능장애가 발생하는데 이것이 nifedipine으로 억제됐습니다. 이러한 효과가 이번에 사람을 대상으로 한 대규모 임상시험에서 확인된 것이라고 생각합니다.

Kitakaze : ACTION study에서는 협심증 악화(CAG에서 확인)나 CABG가 유의하게 억제된 것으로 나타났습니다만, 내피기능과 협심증 불안정화 사이에 어떤 관련성이 있는지 보고된게 있나요.

Shimokawa : 내피기능의 악화가 협심증 악화를 유발시킬 가능성은 충분하지만 아직 검토는 이루어지고 있지 않고 있습니다. 내피기능 장애로 인해 폐색성관동맥혈전 등도 발생하기 쉽기 때문에 협심증에서 내피기능은 매우 중요하다고 볼 수 있습니다.

Kitakaze : 내피기능을 개선시키는 강압제로서 지금까지는 ACE억제제가 주목돼 왔습니다. 고혈압환자에서의 nifedipine 내피기능 개선작용에 대해 어떻게 생각하십니까.

Ueda : 이와 관련해 개인적으로 검토한 성적이 있습니다. 미치료 고혈압환자 15명을 1일 1회형 nifedipine제제(아달라트 오로스)군과 ACE억제제군으로 무작위로 나누고 16주간 추적한 후 약제를 교체하여 다시 16주간 추적했습니다.

강압목표는140/90mmHg 미만으로 했으며 목표치에 도달하지 못한 경우에는 다른 약제를 추가하도록 했습니다. 혈압은 nifedi-pine군에서 140/89mmHg, ACE억제제군에서142/90mmHg까지 낮출 수 있었습니다.

그 결과, nifedipine군과 ACE억제제군의 아세틸콜린(ACh) 자극에 대한 혈관확장 반응은 같았고, 모두 시험을 시작했을 당시에 비해 개선됐습니다[그림1].

[그림1] 니페디핀 및 ACE억제제에 의한 혈관내피기능개선
 

양쪽군 모두 일산화질소 합성효소 억제제(L-NMMA)를 동시에 주입해도 혈관확장 반응은 개선되지 않았습니다. 따라서 내피기능의 개선에 따른 NO생산증가가 ACh에 의한 혈관확장 반응을 증가시켰다고 할 수 있습니다.

실제로 nitroprusside 자극에 대한 혈관확장 반응은 양쪽군 모두 시험시작 당시와 같았습니다. 따라서 140/90mmHg 미만으로 강압시키면 nifedipine의 내피기능 개선작용은 ACE억제제와 적어도 같다고 생각하고 있습니다.

Murohara : 가족성 고콜레스테롤혈증환자를 세로토닌으로 자극시켜 전완동맥 혈류량을 비교한 시험에서도 1일 1회형 nifedipine제제는 정상 대조군과 동일하게 혈관확장 반응을 개선시켰다는 연구결과가 네덜란드에서 보고된 적이 있습니다.

이 시험도 마찬가지로 nifedipine군에서는 nitroprusside에 의한 혈관 확장 반응은 나타나지 않았습니다.

Kitakaze : Nifedipine에 의한 내피기능 개선에는 어떠한 분자 메커니즘이 관여하고 있나요.

Murohara : 일반적으로 내피기능의 개선에 대해서는 산화 스트레스나 안지오텐신 II가 관여한다고 알려져 있습니다만, 개인적으로 내피전구세포(endothelial progenitor cell, EPC)에 대한 nifedipine의 작용에 주목하고 있습니다.

EPC는 혈관내피의 수복에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 이 EPC가 골수에서 혈류 속으로 이동하여 손상된 혈관벽에 붙은 후 내피세포로 분화한다게 수복메커니즘인데요. 이 메커니즘 어딘가에 장애가 있으면 내피기능도 낮아질 수 있습니다. 이러한 장애를 nifedipine이 개선시켜 준다고 보고 있습니다.

Kitakaze : 새로운 관점이네요.

Murohara : Rabelink 등의 검토에서는 nifedipine이 EPC 분화능을 높여주는 것으로 나타났습니다.

고혈압환자 14명의 혈액에 in vitro에서 0.2μmol/L의 nifedipine을 첨가하자 용매를 첨가한 대조군에 비해 EPC의 분화능이 정상 레벨까지 개선됐습니다[그림2].

[그림2] 고혈압환자에서의 EPC분화능
 

한편 nifedipine에 의한 EPC 분화능의 증가 작용은 L-NAME로 사라졌습니다. 즉, NO생산이 낮아지면 EPC의 분화능도 억제된다는 것입니다. 향후 nifedipine이 EPC에 미치는 영향도 검토해야 한다고 생각합니다.

Yoshida : Ca길항제가 Protein Kinases C의 활성화 억제를 통해 항염증적으로 작용한다고 보고한 적이 있습니다만, 이러한 세포내 시그널 전달과 관련한 기능도 항동맥경화적으로 작용하지 않을까요.

Kitakaze : 저도 Ca길항제가 P38 MAP Kinases를 통해 NOS와 아데노신 생산효소의 활성을 높여준다는 데이터를 얻었습니다.향후에 혈관내피 기능개선을 매개한 nifedipine의 작용도 반드시 검토해야 합니다.

심부전의 신규 발병억제 기전에 대해

Komuro : 지금까지 Ca길항제는 만성 심부전환자의 예후를 개선시키지 않는다며 처방을 주저하는 경우가 있었는데요. 이번 ACTION study에서 1일 1회형 nifedipine제제가 심부전의 신규 발병을 억제했다는 것은 새로운 발견입니다.

Kitakaze : 여기에는 어떠한 작용 메커니즘이 있다고 보십니까.

Komuro : 개인적으로 3가지를 꼽을 수 있습니다. 하나는 허혈 개선에 따른 심부전발병 억제입니다. 그리고 심근경색 기왕력을 가진 환자수가 약 절반이었기 때문에 경색 후의 심장 리모델링도 nifedipine으로 억제되었다고 생각됩니다.

지금까지 리모델링을 진행시키는 인자로는 레닌-안지오텐신계가 주목을 받아왔지만, 교감신경을 항진시키지 않는 상태에서 압부하(pressure load)를 없애 리모델링을 억제시킬 가능성도 있습니다. 세번째로는 부하 감소에 따른 고혈압성 심부전의 억제도 가능성이 있습니다. 가장 큰 요인은 항허혈작용에 의한 허혈성 심부전의 억제라고 생각합니다.

Kitakaze : 허혈심근에 대한 nifedipine의 작용에는 흥미로운 데이터가 있습니다. 개를 이용한 검토인데요. Nifedipine을 투여하면 관혈유량이나 NO방출 모두 농도의존적으로 증가합니다.

이 반응은 L-NAME으로 줄어들기 때문에 nifedipine에 의한 혈관확장 작용의 일부는 NO가 개입돼 있다고 생각됩니다. 또한 비허혈보다 허혈이 발생했을 때 이 NO의존성 혈관확장 작용이 증가한다는 사실도 나타났습니다[그림3].

[그림3] Nifedipine의 NO를 통한 혈관확장작용
 

또한 nifedipine에서는 농도의존적으로 경색 부위가 작아지는 것으로 관찰됐는데요. 이것이 L-NAME에 의해 억제된다는 성적도 나와 있어 혈류량에 의존하지 않는 nifedipine의 심근보호 작용도 실제로는 NO에 의존하는 것이 아닐까 생각하고 있습니다.

강압에 의한 장기보호작용

Kitakaze : ACTION study의 결과는 nifedipine의 강압작용도 관련이 있다고 생각되는데요. 이에 대해서는 어떻게 생각하십니까.

Hasebe : 우리는 본태성고혈압환자를 대상으로 안지오텐신 II 수용체길항제(ARB)에 1일 1회형 nifedipine제제를 추가하여 나타나는 임상효과를 검토한 NICE-Combi study를 실시했습니다.

이 연구에서는 전(前) 치료로서 ARB를 8주간 투여하고 그 후 ARB를 최대량으로 높이는 군(증량군)과 ARB에 1일 1회형 nifedipine제제를 추가하는 군(병용군)으로 나누고 다시 8주간 관찰했습니다.

그 결과, 혈압 강하도에 8.0/4.1mmHg의 차이가 나타났으며 병용군에서 유의하게 낮아졌습니다. 장기보호작용의 마커로 요중 미세알부민 배설량을 측정하자 병용군에서 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다.

따라서 ARB를 단독 증량하기보다는 1일 1회형 nifedipine제제와 병용하는게 신장 보호 관점에서 더 좋습니다. 그 요인은 충분한 강압에 있다고 생각합니다[그림4].

[그림4] NICE-Combi study-요중알부민배설량(AER)의 변화
 

수축기혈압치와 알부민 배설량은 비례관계를 보여주며 이것은 혈압이 낮을수록 알부민 배설량이 줄어든다는 것을 의미하기 때문입니다.

Kitakaze : 확장기혈압과 관상동맥 이벤트 사이에 「J커브 현상」이 나타나 ACTION study에서도 이러한 현상에 의해 심근경색의 억제 작용이 상쇄되는게 아닌가라는 지적도 있는데요. 이 점에 대해서는 어떻게 보시는지요.

Hasebe : 「J커브 현상」인 경우 강압치료가 원인이 되어 이벤트가 증가한 것인지 아니면 「확장기혈압이 낮은 환자는 사고 위험이 원래 높다」라는 병태를 반영하는 것인지 확인해야 합니다.

심근경색 기왕력이 없는 고혈압 합병한 관상동맥질환자 234명을 대상으로 임상시험한 결과, 이벤트 발병은 확장기혈압과 함께 직선적으로 줄어드는 반면 관상동맥 협착도와 확장기혈압 사이에 「J커브 현상」이 나타났습니다.

즉, 확장기혈압이 낮은 관상동맥질환자에서는 동맥경화가 이미 진행돼 있어 원래 이벤트 리스크가 높다고 생각됩니다. 따라서 향후 발표되는 고혈압 합병례에서의 계층별 분석결과를 검토해야 하겠지만 강압 자체에 의한 「J커브 현상」은 없다고 생각합니다.

ACTION study가 임상에 주는 의의

Kitakaze : 지금까지 전문가들의 말씀을 들어보니 ACTION study의 결과를 얻을 수 있던 배경에는 nifedipine의 다양한 작용이 있기 때문이라고 생각됩니다.
끝으로 ACTION study가 향후 임상에 미치는 의미와 의의에 대해 간단하게 의견을 주시기 바랍니다.

Ueda : 안정협심증에 대한 1일 1회형 nifedipine제제 사용이 왜 타당한지 관련 근거를 얻을 수 있었습니다.

일상 임상에서 실시하는 치료에 대해 증명됐다고 생각하고 있는데요. 앞으로는 자세한 계층별 분석·서브분석이 나오길 기대합니다.

Shimokawa : 연축(spasm)이 많다는 이유로 일본에서는 Ca길항제가 많이 사용돼 왔지만, ACTION study의 결과가 나온 현재 다른 관점에서 1일 1회형 nifedipine제제를 처방하는 사례가 증가할 것으로 생각됩니다.

Komuro : 지금까지 Ca길항제는 심부전이나 심근경색 기왕례에 대해서 부정적인 인상이 있었지만 ACTION study를 통해 이러한 우려가 불식되어 상당한 의의가 있는 시험이라고 생각합니다.

Murohara : 단시간 작용형 Ca길항제에서 지적돼 왔던 안전성에 관한 우려는 1일 1회형 nifedipine제제에는 해당되지 않는 것으로 밝혀졌습니다. 장기간의 혈관보호라는 입장에서 RA계 억제제와의 병용도 앞으로는 생각할 필요가 있다고 봅니다.

Yoshida : 일본의 경우 허혈성 심질환에 Ca길항제가 많이 사용돼 왔지만 그 타당성이 증명되었습니다. 허혈성 심질환 치료제로 1일 1회형 nifedipine제제의 재평가가 향후 확산될 것으로 생각됩니다.

또한 심부전의 신규 발병을 억제할 수 있다는 점도 매우 중요한 지견입니다.

Hasebe : 고혈압을 합병한 안정협심증에 대한 Ca길항제의 유용성은 확립됐다고 할 수 있습니다. 한편 정상혈압자에서 Ca길항제가 최대의 예후 개선효과를 발휘하기 위한 요건에 대해서는 조만간 발표될 계층별 분석 결과를 토대로 검토해야할 여지가 있다고 생각합니다.

따라서 보다 확증을 갖고 ACTION의 결과를 임상 현장에 도입할 수 있지 않을까 생각합니다.

Kitakaze : 협심증 치료제는 「증상완화제」와「예후개선제」로 나눌 수 있는데요. 증상완화에 효과적인 1일 1회형 nifedipine제제가 적어도 예후를 악화시키지 않고, 관상동맥중재술 등을 억제시키는 것으로 밝혀졌습니다. 우리의 일상 임상의 타당성을 분명히 밝힌 에비던스라는 의미에서 ACTION study는 매우 중요한 성적이라고 할 수 있습니다.

시리즈<끝>