제68회 미국당뇨병학회

“철저한 혈당관리 과연 심혈관질환 예방하나” 2개 시험서 반대 결과

제68회 미국당뇨병학회(ADA)가 1만 3,000명 이상이 참가한 가운데 샌프란시스코에서 개최됐다. 이번 대회의 최대 관심사는 고위험 2형 당뇨병 환자에 대한 엄격한 혈당 관리가 심혈관질환을 예방하는지 검토한 2건의 대규모 임상시험. 결과적으로 말하면 상반되는 결과가scular Risk in Diabetes)은 미국과 캐나다 77개 시설이 참가한 대규모 무작위 비교시험이다.

2형 당뇨병환자에 혈당, 혈압, 지질을 엄격하게 관리하면 심혈관질환을 예방할 수 있는지를 입증하는데 목적을 둔 이 시험은 혈당관리(엄격 vs 일반)에 혈압관리(엄격 vs 일반) 또는 지질관리(엄격 vs 일반)를 추가하여 이중으로 검토하는 2×2 팩토리알 디자인으로 실시됐다.

도중에 엄격 혈당관리군(이하 엄격군)의 사망률이 통상 혈].

전체 사망은 엄격군 257례(5.0%), 통상군 203례(4.0%)로 엄격군이 유의하게 많았다(HR 1.22, 95%CI 1.01∼1.46, P=0.04,그림1).

 

심혈관 사망 역시 엄격군이 유의하게 많았다(HR 1.35, 95%CI 1.04∼1.76, P=0.02). 비치사성 심근경색은 엄격군이 유의하게 적었다(P＜0.004). 비치사성 뇌졸중 및 치사성·비치사성 심부전은 유의차가 없었다.

치료가 필요한 중증 저혈당은 엄격군 10.5%, 통상군 3.5%로 엄격군에서 많이 발생했으로 나타났다.

또한 환자 배경 및 무작위 후 사용한 혈당 강하제로 보정한 후에도 전체 사망위험은 엄격군이 높았다.

이같은 결과를 근거로 연구팀은 “3.5년간 엄격한 혈당관리는 통상적인 혈당관리에 비해 사망률을 높였으며 주요 심혈관사고를 줄이지 못했다. 이러한 지견은 고위험 2형 당뇨병에 대한 엄격 혈당관리에는 지금까지는 알려져 있지 않은 유해 작용이 있음을 보여주는 것”이라고 결론.

강압치료가 유용하다는 사실은 이미 보고됐으며(Lancet 2007; 370: 829-840), 이번에는 혈당 관리에 대한 성적이 발표됐다.

대혈관장애·전체사망 안줄어

대혈관장애와 미세혈관장애 기왕력, 그리고 혈관위험인자를 가진 고위험 2형 당뇨병환자 1만 1,140례가 엄격 혈당관리군(이하 엄격군：5,571례)과 통상 혈당관리군(이하 통상군：5,569례)으로 무작위로 배정됐다.

엄격군은 설포닐요소(SU)제인 글리클라짓 서방].

 

내용을 자세히 보면 미세혈관장애는 엄격군에서 유의하게 낮았지만(엄격군 9.4%, 통상군 10.9%, P=0.01), 대혈관장애 및 전체 사망에서는 유의차가 나타나지 않았다.

게다가 미세혈관장애 가운데 신증(nephropathy) 발생률은 엄격군에서 유의하게 적었으나(엄격군 4.1%, 통상군 5.2%, P=0.0006) 망막증에는 유의차가 없었다.

이밖에 중증 저혈당은 엄격군에서 유의하게 높은 빈도로 발생신증을 21% 감소시킨게 도움이 됐다”고 결론내렸다.

이 시험의 공동 책임자인 George Institute for International Health의 애누쉬카 파텔(Anushka Patel) 씨는 “엄격한 혈당 관리가 신증 예방에 중요하다는 사실이 확인됐다.

대혈관장애를 유의하게 예방하지는 못했으나 이는 대혈관장애를 예방하는데는 혈압이나 지질을 포함한 여러 위험인자를 동시에 치료해야 한다는 사실을 보여주는 것”이라고 설명했다.

인크레틴·인제(인슐린글라진 또는 인슐린디터머)가 이용됐으며 프람린타이드군과 RAI군 모두 공복시 혈당이 70mg/dL 이상 100mg/dL 미만을 목표로 했으며 1일째부터 용량이 조절됐다.

프람린타이드군은 단독 투여시 저혈당을 초래하지 않는 프람린타이드(120μg, 고정용량)가 1일째부터 식사때 투여됐다.

RAI군은 4주째부터 식사때 RAI(인슐린아스퍼트, 인슐린글라진 또는 인슐린 리스프로)를 투여하기 시작했으며 기저 인슐린의 용여량은 프람린타이드군 52±4U/일, RAI군 57±4U/일이었다.

RAI군에서는 24주 후에 RAI 용량이 37±3U/일까지 증가하여 총 인슐린 투여량은 94±7U/일이 됐다.

체중은 RAI군에서는 4.2±0.6kg 증가했지만, 프람린타이드군에서는 0.3±0.7kg 줄어 양쪽군에 유의차가 나타났다(P＜0.0001).

저혈당은 RAI군에서 82% 나타난데 비해 프람린타이드군에서는 55%로 적었다. 하지만 중증 저혈당 사고는 보고되지 않았다.

오심은 프람린타이드군에서 21% 발현했지만 대부분 경미했으며 RAI군에서는 발생하지 않았다.

이러한 결과를 근거로 연구팀은 “기저 인슐린요법으로 프람린타이드 고정용량을 추가하는 치료는 RAI 용량을 조절하면서 추가하는 치료와 똑같이 혈당조절을 개선시켰다. 하지만 프람린타이드가 저혈당이나 체중증가 위험이 적었다”면서 프람린타이드가 RAI를 대체할 수 있는 치료법임을 강조했다.

신규 항염증 항산화제로 2형당뇨병 신규 발생 63% 감소

당뇨병이나 그 심혈관 합병증의 병태생리에는 염증 및 비정상적인 산화 시그널링이 관여한다.

이러한 이상은 인슐린 저항성의 병인과도 관련이 있으며 인슐린 저항성은 2형 당뇨병 뿐만아니라 당대사 이상에서 2형 당뇨병으로 진행하는데도 관여한다.

구미에서 실시된 ARISE(Aggressive Reduction of Inflammation Stops Event Trial)에서는 급성관증후군 발생 후 환자에 항염증 항산화제인 서시노부콜(succinobucol,
AGI-1067)이 2형 당뇨병의 신규 발병을 억제시키는 것으로 나타났다.
캐나다·몬트리올 심장연구소 장 클로드 타디프(Jean-Claude Tardif)씨가 발표했다.

급성관증후군 환자서 서시노부콜과 위약 비교

급성관증후군을 경험한지 1년 이내인 6,144례가 표준치료에 추가로 서시노부콜(1일 300mg)을 투여하는 군(3,078례)과 위약 투여군(3,066례)으로 무작위로 나누고 평균 24개월간 관찰했다.

시험시작시 2형 당뇨병이 확인된].

시험시작 당시 당뇨병이 아니었지만 공복시 혈당이 100mg/dL를 넘은 내당능 이상례를 대상으로 사후 분석한 결과, 2형 당뇨병의 신규 발병은 서시노부콜군이 557례 중 27례(4.8%), 위약군은 567례 중 63례(11.1%)로 서시노부콜군이 60% 유의하게 적었다(HR 0.40, 95%CI 0.26∼0.63, P＜0.0001).

이같은 결과에서 볼 때 급성관증후군을 경험한 환자에 서시노부콜을 투여하면 1차 엔드포인트는 억제시키지 못했지만 2형 당뇨병의 신규 발병은 유의하심근경색 후 2형 당뇨병환자에서 식사때 인슐린요법과 기저 인슐린요법이 심혈관질환에 미치는 영향을 비교한 것이다.

이 연구를 발표한 이스라엘 하다시병원 이타마르 라즈(Itamar Raz)씨에 따르면 식사때 사용하는 인슐린요법과 기저 인슐린요법에서는 HbA1c 및 심혈관사고 발생률에 유의차는 없다.

구미에서 실시된 이 연구는 오픈라벨, 무작위 비교시험 방식으로 실시됐다.

급성 심근경색을 일으킨지 211.2%), 기저 인슐린요법군에서 181례(32.4%)로 양쪽군에 유의차가 없었다[위험비(HR) 0.98, 95%신뢰구간(CI) 0.8∼1.21, P=0.866].

시험 도중 HbA1c 평균치는 식사때 인슐린요법군 7.7±0.1%, 기저 인슐린요법군 7.8±0.1%로 역시 양쪽군에 유의차는 없었다.

평균 식후 2시간 혈당(식사시 인슐린요법군 141±5mg/dL, 기저 인슐린요법군 155±3mg/dL, P＜0.01) 및 평균 식후 혈당상승(각각 2±3mg/dL, 23±2mg/dL, P＜0.0001)은 모두 식사때 인슐린요법군에서 유의하게 낮은 수치를 보였다.

평균 공복시 혈당(식사시 인슐린요법군 146±4mg/dL, 기저 인슐린요법군 126±4mg/dL, P＜0.0005)은 식사때 인슐린연구팀은 “대상인 급성 심근경색 환자에서는 심혈관질환이 너무 진행된 탓에 혈당 관리에 반응하지 않았을 수도 있다”고 덧붙였다.내당능이상례에 인슐린저항성
개선제 투여시 2형 당뇨병 발병 81% 감소

내당능이상은 당뇨병의 전단계로서 인슐린저항성 및 인슐린 분비이상을 특징으로 한다.

또한 내당능 이상례 가운데 약 10%는 당뇨병 신부전을 일으키며 5∼10%는 말초신경장애를 일으킨다고 보고약대조 시험으로 실시됐다.

경구 당부하시험(OGTT)에서 내당능이상(2시간 후 140∼199mg/dL)으로 진단돼 당뇨병 발병 위험이 높은 602례를 대상으로 피오글리타존군(303례)과 위약군(299례)으로 무작위로 나누어 평균 2.6년간 관찰했다.

관찰 중에는 진찰시(첫 1년은 2개월 마다 이후에는 3개월 마다)에 공복시 혈당, 체중, 허리둘레를 측정하고 연 1회 HbA1c 측정과 OGTT가 실시됐다.

당뇨병 진단(공복시 혈당 126mg/dL 이상 또는 2시간 후 200mg/dL 이상)은 OGTT를 통해 확인됐다.

피오글리타존 투여는 1일 30mg부터 시작하여 1개월 후에 1일 45mg으로 늘렸다(95%가 증량 가능).

대상자 602례는 평균 52.3세, 평균BMI 34.3, 남성 42%, 공복시혈당 105±0.3mg/dL, 경구당부하검사(OGTT) 2시간 후 168±1mg/dL, HbA1c 5.5±0.01%이었고 그 중 407례에서는 공복시 혈당 이상(95∼125mg/dL)도 나타났다.

피오글리타존군과 위약군의 배경 인자에는 유의차가 없었다.

2형 당뇨병이 발병한 경우는 위약군에서 45례(15%), 피오글리타존군에서 10례(3%)였다.

내당능이상에서 2형 당뇨병으로 진행하는 비율은 1년 당　 위약군 6.8%, 피오글리타존군 1.5%로, 피오글리타존군에서 81% 유의하게 억제됐다[위험비(HR) 0.19, 95% 신뢰구간(CI) 0.09∼0.39, P＜0.00001].

내당능이 정상화되는 비율은 피오글리타존군이 유의하게 높았다(위약군 28%, 피오글리타존군 42%, P＜0.001).

공복시 혈당 변화를 보면 피오글리타존군에서는 투여 후 신속하게 공복시 혈당이 낮아졌으며 위약군과의 차이는 시험기간 내내 유지됐다.

이 시험에서는 β세포 기능과 인슐린 감수성에 미치는 영향도 평가됐다.

인슐린 저항성에 대한 β세포의 보상능력은 OGTT에 의한 지표(ΔI/ΔG×Matsuda Index)와 수차능과 인슐린 감수성이 크게 낮아질수록 2형 당뇨병 발병위험도 높은 것으로 밝혀졌다.

한편 유해현상인 부종은 피오글리타존군에서 많이 발생했지만(위약군 15%, 피오글리타존군 22%), 울혈성 심부전은 각 군에서 1례씩만 발생했다. 심혈관사고나 골절에는 차이가 없었다.

이상의 결과를 근거로 연구팀은 “피오글리타존은 내당능 이상에서 2형 당뇨병으로의 진행을 81% 유의하게 억제시켰으며 이 효과는 β였으며 시험시작 전에 환자는 HbA1c 8.3±1.0%, 공복시 혈당 169±43mg/dL, 체중 102±20kg, BMI 35.1±5.0, 당뇨병 이병기간 6.8±5.2년이었다.

1년 후 HbA1c 2%감소, 체중 4kg 감소

241례 중 120례는 시험시작 때부터 52주간 주 1회 제제를 투여받았고, 121례는 30주 후에 1일 2회 제제에서 주 1회 제제로 바꿨다.

HbA1c와 공복시 혈당은 주 1회 제제군에서 30주 이후에도 개선효고가 유지됐으며 1일 2회 제제군에서는 30주 이후에 약물을 바꾸자 새로운 개선효과가얻어졌다.

52주 후에 HbA1c는 주 1회 제제군, 1일 2회 제제군 모두 2.0±0.1% 감소했다.

공복시 혈당은 주 1회 제제군에서 47±3mg/dL, 1일 2회 제제군에서는 43±3mg/dL 감소했다.

52주 후에 HbA1c가 7.0% 이하가 된 환자의 비율은 주 1회 제제군 72%, 1일 2회 제제군 75%였으며, HbA1c가 6.5% 이하가 된 환자는 각각 54%, 53%였다.

체중은 52주 후에 주 1회 제제군은 4.1kg, 1일 2회 제제군은 4.5kg 감소했다.

수축기 및 확장기혈압은 양쪽군 모두 임상적으로 유의하게거로 뷰스 씨는 “exenatide주 1회 투여 제제를 이용해 1년간 치료하면 지속적인 혈당 관리와 체중 감소 효과를 얻을 수 있다.

exenatide 1일 2회 투여 제제에서 주 1회 투여 제제로 교체한 환자에서는 혈당관리가 개선되는 효과가 나타났다”고 결론내렸다.