분자표적 치료의 새로운 발전과 바이오마커 연구의 임상적 성과

제44회 미국임상종양학회(ASCO)가 전세계 의학자 3만명 이상이 참가한 가운데 시카고에서 개최됐다.

표피세포증식인자수용체(EGFR)인 모노클로널항체 세툭시맙(상품명 얼비툭스)과 혈관내피세포증식인자수용체(VEGFR)인 모노크로널 항체 베바시주맙(상품명 아바스틴)을 중심으로 한 분자표적치료제의 임상연구가 한창 진행되고 있는 가운데 이들 약제에 효과적인 증례를 선택하는 지표인 바이오마커의 탐색에도 많은 발전이 나타났다.

특히 이번 연구에서는 세툭시맙과 K-ras 유전자 변이의 관련성을 검증한 연구에 이목이 집중됐다.　

∼폐암：FLEX 시험∼
세툭시맙의 추가 효과 확인

진행성 비소세포폐암(NSCLC)의 1차 치료에서 시스플라틴(CDDP) 중심의 암화학요법에 세툭시맙을 추가할 경우 어떤 효과가 나타나는지 전세계에서 처음으로 확인됐다.

오스트리아·빈의과대학 로베르트 피르케르(Robert Pirker) 교수가 보고한 FLEX 시험은 세툭시맙의 추가 효과 가능성을 시사한 무작위 제II상 임상시험 LUCAS의 결과에 이어 실시된 무작위 제III상 임상시험이다. 교수는 “세툭시맙은 초기 NSCLC 환자에도 새로운 치료기회를 제공할 것”이라고 말했다.

예상범위내에서 유해현상 관리가능

이 시험에서는 stage III B/IV기 NSCLC에 대해 CDDP＋비노렐빈(CT군)과 여기에 세툭시맙를 추가 투여하는 군(세툭시맙군)을 비교했다.

대상은 18세 이상이고 PS(ECOG) 0∼2, 면역조직화학(IHC) 검사에서 EGFR 양성, 네오아주반트요법/항EGFR요법을 받지 않은 증례로 했다.

투여방법은 CT군이 CDDP 80㎎/㎡(제1일)＋비노렐빈 25 또는 30㎎/㎡(제1, 8일)을 3주 마다 투여하는 것을 1코스로 하고, 최대 6코스를 시행했다.

세툭시맙군은 CT요법에 세툭시맙(첫번째 용량 400㎎/㎡, 그 후 250㎎/㎡/주)을 추가 투여했다.

CT군에는 568례가, 세툭시맙군에는 557례가 배정됐으며 연령(중앙치)은 각각 60세, 59세이고 기타 배경인자 모두 양쪽군에서 같았다. 다만 아주반트요법에 EGFR 티로신키나제 억제제를 투여받는 증례의 비율은 CT군이 27%, 세툭시맙군 17%로 양쪽 군에 유의차가 있었다(P＜0.05).

주요 평가항목인 전체 생존기간(OS)은, 생존기간 중앙치(MST)가 CT군이 10.1개월인데 비해 세툭시맙군은 11.3개월, 1년 생존율은 각각 42%, 47%로 세툭시맙군이 유의하게 높았(그림).

 

또한 동양인은 백인보다 MST가 길었지만(19.5개월　 대 9.6개월) 세툭시맙의 추가 효과는 나타나지 않은데 반해 백인에서는 유의한 추가 효과가 확인됐다(MST：9.1개월 대 10.5개월, 1년 생존율：37% 대 45%, P=0.003).

효과율은 CT군이 29%인데 비해 세툭시맙군은 36%(P=0.012), 치료성공기간(TTF)은 각각 3.7개월, 4.2개월(P=0.015)로 모두 유의차가 나타났다. 하지만 무악화 생존기간(PFS)은 양쪽군 모두 4.8개월로 같았다.

Grade 3, 4의 유해현상은 CT군보다 세툭시맙군에서 유의하게 많았다(85% 대 91%, P＜0.05). 특히 발열성 호중구감소(15% 대 22%, P＜0.05), 여드름같은 발진(＜1% 대 10%, P＜0.05)의 빈도가 유의하게 높았다. 하지만 모두 예상 범위내였고 관리도 충분히 가능했다.

이러한 지견을 근거로 피르케르 교수는 “CDDP 중심의 암화학요법과 세툭시맙의 병용요법은 EGFR 양성 진행 NSCLC의 표준 1차 치료”라고 결론내렸다.

∼CRYSTAL, OPUS, EVEREST 시험∼
K-ras 유전자형은 세툭시맙 효과의 예측인자

전이성 결장·직장암에 대한 화학요법에 세툭시맙의 추가 효과가 이미 확인된 3건의 대규모 임상시험(CRYSTAL, OPUS, EVEREST)에서 효과를 예측하는 인자로 K-ras 유전자형의 분석결과가 보고돼 큰 관심을 모았다.

어느 시험에나 야생형 증례에서는 세툭시맙을 추가하면 효과가 개선되는 것으로 나타났지만 변이형 증례에서는 그렇지 않은 것으로 나타났다.

벨기에 개스티스베르크대학병원 에릭 반 커스템(Eric Van Cutsem) 교수가 보고한 CRYSTAL 시험은 EGFR 양성전이성 결장·직장암에 대한 1차 치료로서 FOLFIRI(플루오로우라실/류코보린＋이리노테칸)에 세툭시맙의 추가 효과를 검토한 무작위 제III상 임상시험.

1,198례가 등록됐으며 무악화 생존기간(PFS) 중앙치는 FOLFIRI군이 8.0개월, FOLFIRI＋세툭시맙군이 8.9개월(P=0.048), 1년 PFS는 각각 23%, 34%, 효과율은 38.7%, 46.9% (P=0.0038)로 세툭시맙의 추가 효과가 확인됐다.

EGFR 양성전이성 결장·직장암 337례가 등록된 OPUS시험은 1차 치료로서 FOLFOX(플루오로우라실/류코보린＋옥살리플라틴)에 세툭시맙의 추가 효과를 평가한 무작위 제II상 임상 시험으로 독일·에펜도르프대학병원 카르스텐 보케마이어(Carsten Bokemeyer) 교수가 보고했다.

이 시험의 PFS 중앙치는 FOLFOX군, FOLFOX＋세툭시맙군 모두 7.2개월로 세툭시맙의 추가 효과는 나타나지 않았지만 PS(ECOG)가 양호한 증례(0∼1)의 효과율은 각각 36.8%, 49.0%(P=0.032)로 세툭시맙 병용군이 유의하게 양호했다.

EVEREST 시험은 151례의 이리노테칸(CPT-11) 불응성의 EGFR 양성 전이성 결장·직장암을 대상으로 CPT-11＋세툭시맙 요법을 시행한 후 22일이 지나 피부증상이 grade 0, 1인 증례를 상용량(250㎎/㎡/주)의 세툭시맙를 투여하는 군 또는 증량군(2주 마다 50㎎/㎡씩 500㎎/㎡까지)으로 무작위로 나누고, 피부 증상이 grade 2 이상인 무작위하기 어려운 증례는 상용량의 세툭시맙를 계속 투여하는 등 3개군을 비교한 시험이다(CPT-11은 대상자 전체에 계속 투여됐다).

효과율은 상용량 군이 16%, 증량 군이 30%, 비무작위군이 25%, 종양증식억제(CR＋PR＋SD)율은 각각 58%, 71%, 62%, 효과기간(중앙치)은 5.8개월, 6.9개월, 7.0개월로 증량군에서 양호한 경향이 나타났다.

PFS 야생형에서 유의하게 연장

CRYSTAL시험에서 K-ras 유전자형별 PFS, 효과율과의 관련성을 분석한 결과은 다음과 같았다. 우선 PFS는 화학요법(CT)단독군에서는 야생형과 변이형에 유의차는 없었지만, CT＋세툭시맙군에서는 야생형이 유의하게 연장됐다(표).

 

또한 야생형에서는 CT단독군에 비해 CT＋세툭시맙군이 유의하게 우수한데 반해 변이형에서는 양쪽군 사이에 차이는 나타나지 않았으며 효과율 역시 야생형에서만 세툭시맙의 추가 효과가 확인됐다.

OPUS 시험의 PFS도 마찬가지로 세툭시맙 추가군에서는 변이형에 비해 야생형에서 유의하게 연장됐다.

또한 야생형에서는 세툭시맙 추가군이 유의한 개선효과를 보였으나 변이형에서는 그 반대 현상이 나타났다. 효과율 역시 야생형에서 유의한 개선 효과가 나타났다.

EVEREST 시험의 PFS는 야생형이 173일, 변이형이 83일(P＜0.0001)이고, 상용량군(P=0.014), 증량군(P＜0.0001), 비무작위군(P=0.020) 모두가 야생형에서 유의하게 연장됐다.

효과율은 야생형의 경우 상용량군이 30.4%, 증량군은 41.9%(P=0.396)이고 SD례도 각각 39.1%, 41.9%로 나타났다.

변이형의 효과율은 상용량군, 증량군 모두 0%였지만 SD례가 각각 45.0%, 33.3%에서 나타났다.

이러한 지견에서 K-ras 유전자 야생형의 증례는 세툭시맙 추가로 높은 추가효과를 기대할 수 있으며 K-ras 유전자형은 세툭시맙이 효과적인 증례를 선택하기 위한 유력한 바이오 마커가 될 가능성이 시사됐다.

∼결장·직장암：CAIRO2 시험∼
Dual targeted therapy 부가적 효과 없어

VEGFR와 EGFR는 신호전달계의 하류를 공유하고 있으며 전 임상시험에서 양쪽을 억제시키면 부가적 효과가 나타나는 것으로 확인됐다.

베바시주맙과 세툭시맙를 병용하는 dual targeted therapy는 매우 기대됐던 치료법이었다.

그러나 진행 결장·직장암의 표준치료인 CapOx[카페시타빈(Cap)＋옥살리플라틴(L-OHP)]＋베바시주맙에 세툭시맙의 추가 효과를 검토한 CAIRO2 시험에서는 전체 생존기간(OS)에 변화는 없으며 무악화생존기간(PFS)은 오히려 줄어들었다고 네델란드 세인트 라드바우드대학 코르넬리스 펀트(Cornelis J. Punt) 교수가 보고했다.

피부독성 중증도가 효과 예측인자

대상은 네오아주반트요법을 받지 않은 진행 결장·직장암이고 연령 18세 이상, PS(WHO) 0∼1인 증례로 하고 CapOx＋베바시주맙요법(베바시주맙군) 또는 CapOx＋베바시주맙＋세툭시맙요법(베바시주맙＋세툭시맙군)으로 무작위로 나누었다.

베바시주맙군은 CapOx[Cap 1,000㎎/㎡(1일 2회, 제1∼14일)＋L-OHP 130㎎/㎡(제1일)]＋베바시주맙 7.5㎎/㎏(제1일)를 3주 마다 6코스 투여했다.

7코스 이후에는 Cap 1,250㎎/㎡(1일 2회, 제1∼14일)＋베바시주맙 7.5㎎/㎏(제1일)를 3주 마다 투여했다.

베바시주맙＋세툭시맙군은 베바시주맙군과 동일한 치료법에 세툭시맙(첫회 용량 400㎎/㎡, 그 이후는 250㎎/㎡/주)을 추가 투여했다.

적합례는 736례(베바시주맙군 368례, 베바시주맙＋세툭시맙군 368례). 주요 평가항목인 PFS는 베바시주맙군이 10.7개월인데 비해 베바시주맙＋세툭시맙군은 9.6개월로 유의하게 좋지 않았다(P=0.018)(그림).

 

생존기간 중앙치(MST)는 베바시주맙군 20.4개월, 베바시주맙＋세툭시맙군 20.3개월, 효과율은 각각 44%, 44%로 모두 유의차는 인정되지 않았다.

Grade 3, 4의 유해현상은 베바시주맙군보다 베바시주맙＋세툭시맙군에서 유의하게 많았고(72% 대 82%, P=0.0013), 그 중에서도 설사의 빈도가 높았다(19% 대 26%, P=0.026).

세툭시맙에 특징적인 여드름 발진(전체 grade 4% 대 84%, P＜0.001), 손톱 변화(13% 대 32%, P＜0.001) 등의 피부 독성은 베바시주맙＋세툭시맙군에서 유의하게 많았다.

또한 피부 독성이 중등증인 경우에 PFS가 유의가 뛰어났으며(P=0.01), 피부 독성의 중증도가 효과를 예측하는 지표가 될 가능성이 시사됐다.

한편 K-ras 유전자형 분석에서는 양쪽군 모두 야생형과 변이형 사이에 PFS나 피부 증상의 차이는 나타나지 않았지만, 변이형 증례에서는 베바시주맙＋세툭시맙군에서 PFS가 유의하게 짧았다(12.5개월 대 8.6개월, P=0.043).

펀트 교수는 “진행 결장·직장암의 표준치료인 CapOx＋베바시주맙에 세툭시맙를 추가하자 PFS가 단축되고 OS에 미치는 영향은 없어 추가 효과는 확인할 수 없었다”고 결론내리면서 “항VEGFR 항체와 항EGFR 항체의 네거티브 상호작용 가능성도 부정할 수 없다”고 지적했다.

∼난소암：NOVEL trial∼
dd-TC가 표준치료 노려

일본에서 진행된 난소암 1차 치료에 관한 무작위 제III상 임상시험(JGOG3016, NOVEL trial) 결과, 파클리탁셀을 주 1회 3주 연속 투여하는 새로운 치료법이, 3주에 1회 투여하는 표준치료보다 무악화 생존기간(PFS)을 약 11개월이나 연장시키는 것으로 밝혀졌다.

일본부인악성종양화학요법연구기구(JGOG) Seiji Isonishi 교수가 보고했다.

빈혈 유의하게 많고 신경독성 같아

대상은 국제산부인과연합(FIGO) 분류에서 stage II∼IV에 해당하는 표피성난소암, 원발성복막암, 난관암에 대해 암화학요법을 받지 않은 PS(ECOG) 0∼3인 증례로 했다.
잔존 종양직경, FIGO 분류, 조직형으로 층별화시켜 파클리탁셀 180㎎/㎡(제1일)＋카르보프라틴 AUC 6.0(제1일)을 3주 마다 투여하는 표준치료(c-TC요법)와 파클리탁셀 80㎎/㎡( 제1, 8, 15일)＋ 카르보프라틴 AUC 6.0(제1일)을 3주 마다 투여하는 시험치료(dose dense TC；dd-TC요법)으로 무작위로 나누었다.

양쪽군 모두 6코스의 치료를 목표로 하여 임상적인 효과를 얻을 수 있던 증례는 다시 3코스를 추가했다.

등록된 637례 가운데 적합례는 631례(c-TC군 319례, dd-TC군 312례)였고 연령 중앙치는 양쪽군 모두 57세였다. 다른 환자 배경에 유의차는 없었다. 예정된 치료코스를 마친 환자는 c-TC군이 72%, dd-TC군은 60%였다.

효과율은 c-TC군이 53%(CR 16%, PR 38%), dd-TC군이 56%(20%, 36%)로 유의차는 인정되지 않았다(P=0.72).

주요 평가항목인 PFS는 c-TC군이 17.2개월인데 비해 dd-TC군은 28.0개월로 매우 뚜렷한 개선 효과가 확인됐다(그림). 생존율 분석은 계속 추적 중이지만 2년 생존율은 각각 77.7%, 83.6%(P=0.0496)였다.

 

Grade 3, 4의 유해현상은 혈액 독성이 dd-TC군에서 많은 경향을 보였지만 유의차가 나타난 경우는 빈혈 뿐으로 신경독성을 비롯한 다른 중증 유해현상은 양쪽군 모두 같았다. QOL에 대해서는 현재 분석중이다.

층별화 인자별 PFS를 분석한 결과 모든 인자가 dd-TC군에서 양호한 경향을 보였다.
그러나 명세포암(clear cell carcinoma)/점액암에서는 기존 방법과 거의 차이가 없었다는 점에서 Isonishi 교수는 “이러한 조직형에서는 다른 치료법을 고려해야 한다”고 말해 dd-TC요법은 진행 난소암의 새로운 표준치료가 될 수 있다고 설명했다.

∼유방암：AVADO 시험∼
베바시주맙 추가효과 검증

영국 마운트베논암센터 데이빗 마일스(David Miles) 교수가 보고한 AVADO 시험은 국소 재발·전이성 유방암에 대한 1차 치료로서 도세탁셀에 베바시주맙의 추가 효과를 검증하는 위약대조 무작위시험.

생존기간 중앙치(MST)에는 도달하지 않았지만 무악화 생존 기간(PFS)이 베바시주맙 병용군에서 유의하게 뛰어나 이 약물의 추가 효과가 임상적으로 확인됐다.

새 유해현상 확인안돼

대상은 HER2 음성이고 절제할 수 없는 국소재발·전이성유방암이고 연령 18세 이상, PS(ECOG) 0∼1, 네오아주반트요법을 받지 않은 증례였다.

도세탁셀 100㎎/㎡＋위약, 도세탁셀 100㎎/㎡＋베바시주맙 7.5㎎/㎏, 도세탁셀 100㎎/㎡＋베바시주맙 15㎎/㎏를 각각 3주 마다 투여하는 3개군으로 무작위로 나누었다.

26개국 104개 시설에서 736례(위약군 241례, 베바시주맙 7.5군 248례, 베바시주맙 15군 247례)를 등록, 환자 배경에 차이는 없었다.

추적관찰 10.2개월(중앙치) 동안 PFS는 위약군이 8.0개월인데 비해 베바시주맙 7.5군은 8.7개월(위험비 0.79, P=0.0318), 베바시주맙 15군은 8.8개월(위험비 0.72, P=0.0099)로 2가지 용량군 모두 유의하게 뛰어나 베바시주맙의 추가 효과가 확인됐다.

또한 효과율은 각각 44%, 55% (P=0.0295), 63%(P=0.0001)로 역시 2개 용량군이 유의하게 뛰어났다.

1년 생존율은 각각 73%, 78%, 83%이지만, MST에는 아직 도달하지 않았다.

Grade 3, 4의 유해현상 빈도는, 위약군 67.0%, 베바시주맙 7.5군 74.8%, 베바시주맙 15군 74.1%였다.

베바시주맙 추가에 따른 새로운 유해현상의 발현은 나타나지 않았으며 도세탁셀의 독성 프로필에 미치는 베바시주맙의 영향은 적었다.

이상의 결과를 근거로 마일스 교수는 “HER2 음성인 국소 재발·전이성 유방암에 대한 1차 치료로서 도세탁셀＋베바시주맙요법의 임상적 효과가 확인됐다. AVADO 시험은 베바시주맙의 어떤 용량이 뛰어난지를 평가하는 것은 아니었지만 고용량군이 뛰어나는 경향을 보이는 것으로 나타났다”고 결론내렸다.