UCSF((캘리포니아대학 샌프란시스코) 방사선과 및 정신과, 신경과 교수, 샌프란시스코 재향군인병원 신경변성질환 영상센터장 Michael W. Weiner 교수

존스홉킨스대학(BA) 졸업. 스탠포드대학에서 NMR 연구, 1980년에 생존동물 체내장기의 대사를 관찰하는데 성공. 그 후 MRI를 심장이나 뇌에 응용. 현재는 경도 인지이상(MCI), 치매, 알츠하이머병 등 신경 변성질환에서 영상을 이용한 병태 해명과 진단에 제 1인자로 꼽히고 있다.

인구가 고령화되면서 알츠하이머병(AD) 환자수도 전세계적으로  증가하고 있다. 병태에 대해서는 점차 해명되고 있지만 근본적인 치료법이 나오기까지는 좀더 시간이 필요하다. 신약개발의 최첨단국가인 미국에서는 영상진단을 중심으로 한 알츠하이머병에 대한 대규모 임상연구가 2004년에 시작됐다. 그 책임자인 마이클 와이너(Michael W. Weiner) 교수로부터 AD 극복의 방법에 대해서 들어보았다.


인지장애없는 AD동물모델

Q.AD의 병태는 어디까지 해명돼 있나요.

-AD는 뇌신경 세포 외에 β아밀로이드단백(Aβ)이 축적된 노인반과 신경세포내에 타우 단백이 솜털 모양으로 축적된 신경원섬유 변화가 관여합니다.

그리고 여러가지 신경세포사를 일으켜 인지 기능장애를 나타냅니다. 장년기 발병이나 고령 발병에 관여하는 유전자가 발견됐지만 왜 일부 사람에만 발병하는지는 아직 알려져 있지 않습니다.

위험인자로는 유소아기의 뇌진탕, 저학력, 노화, 낮은 정신적·사회적 활동성, 운동부족, 당뇨병, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 등을 들 수 있습니다.

뇌졸중을 일으킨 사람도 AD위험이 높지만 이러한 위험인자가 AD발병에 얼마만큼 관여하는지는 확실하지 않습니다.

대부분의 연구자는 AD의 주요 원인이 Aβ이고, 그 생산 억제나 축적된 아밀로이드의 분해를 통해 질환을 개선시킬 수 있다고 생각하고 있으며, 이들을 타깃으로 한 신약을 개발하고 있습니다.

Q.AD 동물모델은 사람의 AD병태 해명이나 치료법 개발에 어느정도 도움이 되나요.

-AD 마우스 모델을 통해 병태가 해명되면서 신경세포 속의 아밀로이드 전구체단백(APP)이 β세크레타제와 γ세크레타제라는 단백분해효소에 의해 절단되어 Aβ가 생산된다는 메커니즘이 밝혀졌습니다.

그러나 마우스에서는 Aβ는 축적되지만 신경세포의 변성은 일어나지 않습니다. 따라서 Aβ의 축적이 신경세포사를 어떻게 일으키는지 그 메커니즘은 아직 모르는 상태입니다.

사람의 AD는 Aβ가 축적되기 시작하면서 약 20년을 거쳐 인지장애가 발현, 중증화됩니다. 하지만 마우스 수명은 짧기 때문에 동일한 병태는 얻을 수 없습니다. 또 마우스에서의 인지장애를 측정하기란 매우 어렵습니다.

치료제 개발 역시 이와 마찬가집니다. Aβ의 생산 억제나 분해에 대해서는 마우스를 이용해 실험할 수는 있지만 그 인지장애에 미치는 영향은 알 수 없습니다. 결론적으로 말하면 동물모델은 유용하지만 충분하다고는 할 수 없습니다.

Q.AD치료제 개발은 어느 정도 진행되고 있나요.

-현재 개발 중인 AD치료제는 크게 3가지로 분류됩니다. 첫번째로 Aβ의 생산 억제를 노린 것입니다.

즉 β세크레타제 억제제와 γ세크레타제 억제제입니다. 2번째는 면역요법, 즉 Aβ플라크를 특이 항체로 분해시키는 것인데요.  여러 가지 종류가 현재 I상, II상 단계입니다.

세번째는 Aβ 외에 다른 것을 타깃으로 하는 약물입니다. 모두 부작용이나 효과를 판정하기 어려운 상황이라, 이들 약제가 임상적으로 유용한지 판명되기까지는 약 5년이 걸릴 것으로 봅니다.

영상과 바이오마커는 진단과 치료법 개발에 필수

Q.영상기술이 신약개발에도 도움이 되나요.

-뇌는 단단한 뼈에 둘러 싸여있어 내부를 보기가 쉽지 않습니다. 그리고 AD의 임상증상은 환자의 당일 정신상태나 신체상황에 따라 크게 차이가 날 수 있지요. 또한 다른 질환에 비해 병상의 진행이 길고 병상의 진행상황 역시 큰 개인차를 보이기 때문에 약제 효과를 판정하기가 매우 어렵습니다.

따라서 AD의 진행 상황이나 약제의 효과를 객관적으로 평가할 수 있는 영상이나 바이오마커의 표준을 세우는 것은 상당한 의미가 있다고 할 수 있습니다. 또한 영상은 조기진단이나 진행도 평가를 표준화하는데도 도움이 될 뿐만 아니라 보다 좋은 임상시험을 개발하는데도 연결됩니다.

이러한 관점에서 우리는 영상이나 바이오마커를 통해 객관적으로 평가하는게 AD의 진단과 치료, 또 신약 개발에 필수적이라고 생각했습니다. 그래서 시작한 대규모 관찰연구가 ADNI(Alzheimer''s disease Neuroimaging Initiative)입니다.

Q.ADNI를 구체적으로 설명해 주세요.

-ADNI는 미국립보건원(NIH)으로부터 4,000만 달러를, 알츠하이머협회와 제약회사로부터 2,700만달러 등 총 6,700만 달러를 지원받아 2004년 10월에 시작했습니다.

미국내 50개 기관에서 55∼90세의 경도 AD환자 200명, 경도 인지장애(MCI) 환자 400명, 정상인 200명을 대상으로 하여 반년 마다 기억테스트나 면접 등을 이용한 임상증상 평가, MRI, FDG-PET 등의 영상검사, 혈액·요검사, 증례에 따라서는 뇌척수액검사, PIB-PET(Aβ의 영상검사;그림)를 2∼3년간 실시하는 시험입니다.

 

2007년 9월에는 전체 피험자 등록이 종료됐고 2009∼10년에 전체 시험이 종료될 예정입니다.

피험자 등록이 종료된 시점에서 이미 흥미로운 경향이 나타났습니다. 평균연령은 각 군 모두 약 75세이지만 남성의 비율은 MCI 군 65%, AD군 53%, 대조군 52%로, MCI군의 남성 비율이 높았습니다.

또한 고등학교 졸업 이후 교육년수가 대조군이 4년인데 비해, AD군에서는 2년으로 역시 AD의 위험 인자였습니다.

이러한 연구가 종료된 후에는 MCI에서 AD로의 변환율, MRI에 의한 각 군의 뇌 전체, 해마, 대뇌피질 등의 양적 변화율, 각종 바이오마커의 변화율, PET에 의한 글루코오스 대사나 Aβ축적에 따른 각 부위의 변화 등을 알 수 있을 것입니다. 이러한 데이터에 근거하여 임상시험 방법의 개선이나 임상시험 결과의 신뢰성이 향상될 것으로 기대됩니다.

ADNI는 호주, 유럽, 일본에서도 동일한 시험이 시작됐습니다. 이러한 모든 연구를 통해 조기진단이나 신치료법이 비약적으로 개발될 것으로 기대됩니다.