제67회 미국당뇨병학회

당뇨병치료에 유전자 연구, 잇따르는 신약개발

【시카고】 1만 4,000명을 넘는 의료 관계자가 참가한 제67회 미국당뇨병학회(ADA)가 지난 6월 22일 시카고에서 개최됐다. 이번 학회에서는 현재 치험 중인 글루카곤양 펩타이드 1(GLP-1) 아날로그 제제와 dipeptylpeptidase(DPP)-IV억제제의 미국내 사용경험 외에 새로운 작용 기전을 가진 당뇨병 치료제의 시험성적 등이 보고됐다. 이번 학회에서 열린 심포지엄에서 3건의 토픽과제적인 대규모 조사 HAPO*1 study를 실시하고 그 결과를 ‘HAPO Highlights’로 보고했다.

이 보고에 따르면 임신 28주때 혈당치가 높아지면 출산위험과 태아위험이 높아지는 관계를 보이는데, 이는 정상관관계로 아직은 기준치를 정할 수 없다고 말했다.

위험 직선적으로 상승

HAPO study는 2000년에 시작해 9개국 15개 센터에서 2 만 5,505명의 임산부를 추적조사했다.

임신 28주째(24∼32주)에 공복시 혈당치와 75g 당부하시험(OGTT)니, 혈당치가 가장 낮은 제1분위군(75mg/dL 미만)에 비해 가장 높은 제7분위군(100mg/dL 이상)에서는 거대아 출산위험이 약 5배로 높아졌다.

마찬가지로 제1분위군에 비해 제7분위군에서는 신생아의 고인슐린혈증이 약 10배 높아졌다.

메츠거 교수는 “결과는 연속적이라서 현재로서는 출산·태아 위험이 상승하는 혈당수치를 정할 수 없다”고 말하면서도 2008년에 개최되는 IADPSG*2에서 치료 지침을 결정할 예정이라고 밝혔다.

*1 ：Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome
*2 ：International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups


Rosiglitazone 심혈관질환에 대한 메타분석 평가에 관심집중

금년 5월 New England Journal of Medicine(NEJM) 온라인에 게재된 rosiglitazone(상품명 아반디아, GSK)의 심혈관질환 위험을 제기한 메타분석 관련심포지엄 ‘Perspectives: Rosiglitazone-Science and Public Health’에서는 논문의 대표저자인 클리브랜드·클리닉(오하이오주클리브랜드) 스티브 니센(Steve Nissen)교수와 6월에 NEJM 온라인에 RECORD*1 study의 중간 분석을 발표한 뉴캐슬대학 필립 홈(Philip Home) 교수가 각자의 주장을 전개했다.

우선 니센 교수가 메타분석(NEJM 2007; 356: 2457-2471) 발표 경위를 보고했다. 교수는 DREAM*2 study의 결과를 토대로 rosiglitazone이 심혈관질환에 미치는 영향을 검토해야 한다고 인식했다.

중요 문제제기시 주의깊은 검토 필요해

아직 발표되지 않은 데이터까지 포함한 42건의 임상시험을 분석한 결과,
rosiglitazone 투여군에서 심근경색의 발병이 43%, 심혈관사망이 64% 상승한 사실을 알게됐다.

교수는 이들 질환은 시험의 엔드포인트로 한게 아니라 중증 부작용으로 보고돼 있었다고 덧붙였다. 아울러 환자의 개별 데이터까지는 확인하지 않았다는 점을 이번 메타분석의 약점으로 들었다.

니센 교수는 “메타분석의 목적은 현장에 혼란을 일으키는게 아니라 이를 계기로 충분한 증거에 기초한 결과를 얻어내는 기회”라고 말했다.

이에 대해제가 병용투여됐으며, 대조군 2,227명에는 메트폴민과 SU제가 투여됐다.

이 시험은 2009년에 끝날 예정이지만 rosiglitazone의 심혈관질환에 대한 영향에 우려감이 높아짐에 따라 중간분석을 했다.

시험을 시작한지 3.75년 동안 심부전 발병은 rosiglitazone 투여군에서 유의하게 많았지만, 1차 엔드포인트는 양쪽군 사이에 유의차가 없었다.

홈 교수는 “현재로서는 rosiglitazone의 심혈관질환 발병 위험을 시사하는 결과는 없다”고말하고 시험이 계속 진행 중이라고 덧붙였다. 교수는 또 “니센 교수의 문제 제기는 중요하지만 메타분석만으로는 결론내려선 안되며 환자의 이익과 위험을 고려해야 한다”고 언급했다.

*1 ：Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes
*2 ：The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication

HbA1C에서 평균 혈당치로

ADA와 유럽당뇨병연구학회(EASD), 국제당뇨병연맹(IDF), 국제임상화학회(IFCC)는 국가 간 검출방법이 다

이 시험에서는 미국이나 네덜란드, 이탈리아, 덴마크, 카메룬의 10개 시설에서 백인, 흑인, 동양인 등 다양한 인종이 포함된 1형 당뇨병 300명, 2형 당뇨병 300명, 건강한 사람 100명이 참가했다.

참가자는 24시간 연속 혈당측정기를 매달 2일간 착용하고 1일 7회 자가혈당을 1주에 3일간 실시했다.

시험기간은 4개월, 종료시 HbA1C를 DCCT에서와 동일한 방법으로 측정했다. 측정을 마친 참가자는 건강인 65명, 1형 당뇨병 141명, 2형당뇨병 48명을 합쳐 총 254명.
측정을 마친 254명의 평균 혈당치와 HbA1C는 정상관관계를 보였으며 관계식을 구하자 평균혈당치=29.573×HbA1C 346(R=0.8761, P＜0.0001)이 됐다.

이를 근거로 HbA1C를 평균 혈당치로 바꾼 결과, DCCT와 거의 같은 결과가 됐다
(표).

 

연구팀은 향후 연령이나 성, 인종간이나 혈당수치 별로 HbA1C와 평균혈당치의 관련성을 확인하고 최종 결과를 9월에 EASD에서 발표할용에 대해 제67회 미국당뇨병학회(ADA) Late-Breaking Clinical Studies에서 보고했다.

TCF7L2 유전자다형의 위험 대립유전자를 갖고 있으면, 소화관유래 호르몬인 인크레틴 작용이 줄어들고 동시에 췌장내 점존하는 세포군의 TCF7L2 유전자 발현이 많아져, 인슐린 분비능이 낮아진다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 기전을 통해 2형 당뇨병의 발병 위험이 증가하다고 볼 수 있다.

TCF7L2 유전자다형은 북유럽인의 2형 당뇨병 발병 위험과 관역처럼 위험 대립유전자 보유군에서는 오즈비가 1.58(95% 신뢰구간 1.38∼1.81, P=5×10-12)로 발병 위험이 상승했다.

위험 대립 유전자 보유자에서는 인크레틴 작용이 감소

이어 리센코 교수는 TCF7L2 유전자다형의 위험 대립유전자가 당뇨병 발병위험을 높이는 기전에 대해 검토했다.

지난번 Malmo 지역에서 경구당부하시험(OGTT) 및 정상혈당 고인슐린클램프법을 실시한 결과, 위험 대립유전자를 갖고 있는 군에서는없는 군에 비해 인슐린분비능이 유의하게 낮고, 내인성 당생산은 유의하게 높아졌다.

당부하를 정맥과 경구에서 실시했을 경우, 인크레틴작용 때문에 경구에서 당부하를 하는 편이 인슐린분비양이 많아진다. 교수는 이러한 현상을 이용하여 위험 대립유전자 보유군과 비보유군의 인크레틴 작용을 비교했다.

그 결과, 보유군에서는 비보유군에 비해 인크레틴 작용이 유의하게 줄어든 사실을 발견했형 당뇨병군에서는 비당뇨병군에 비해 TCF7L2 유전자 발현은 유의하게 높았다.

또한 TCF7L2 유전자다형 위험 대립유전자 보유자에서는 췌도의 TCF7L2mRNA의 발현이 비보유자에 비해 유의하게 높아졌다.

더구나 췌도에서는 TCF7L2mRNA와 인슐린 mRNA 발현량이 정비례 관계를 보이는데도 불구하고, 췌도에서 분비되는 인슐린량은 반비례관계를 보여, 이러한 관계는 위험 대립유전자 보유자에서 좀더 뚜렷하게 나타났다.

끝w.medical-tribune.co.kr/Editer_images/1187580267.jpg" border=0> 

요중 Na배설량에 대해서는 요량이나 배뇨 빈도에 변화는 없었고, 100mg군에서 10mEq, 위약군에서 5mEq 증가한 것으로 나타났다. 빈도가 높았던 부작용은 변비 7명, 구토 5명, 설사가 4명으로 중증인 경우는 없었다.

이러한 결과를 근거로 교수는 “1일 1회 dapagliflozin 투여로 초기 단계서부터 요중 글루코오스 배설량의 증가와 유의한 혈당강하 작용이 나타났다”고 설명했다.

∼코르티졸 합성억제제∼
혈당·지질 관리의 가능성을 시사

혈중코르티졸 수치가 높으면 쿠싱병 등으로 대표되는 대사성 질환을 일으킨다. 혈당상승에도 영향을 주며 혈중코르티졸 농도에 비례하여 2형 당뇨병 환자의 혈당수치가 높아지는 것으로 보고되고 있다.

샌안토니오대학 셔윈 슈왈츠(Sherwyn Schwartz) 교수는 신규 당뇨병치료제인 코르티졸 합성억제제(DIO-902)을 이용한 무작위 위약대조 임상시험() 400mg군 8명, DIO-902 200mg군 10명, 400mg군 6명, 600mg군 3명 등 5개군에서 무작위로 나누고 14일간 투여했다. 시험시작 당시의 환자배경에 대해서는 HbA1c나 프룩토사민(fructosamine), 공복시 혈당치가 위약군에서 가장 낮고 KTZ군에서 높은 경향을 보였다.

우선 당화단백이고 과거 2∼3주간 혈당수치를 보여주는 혈청 프룩토사민의 변화를 조사하자, 위약군 및 KTZ군에서 2.3μmol/L 낮아진데 비해 200mg군에서는
12.2μmol/L, 400mg군 8.3μmol/L, 600mg군 29.3μmol/L이 낮아진 것혈당치가 80mg/dL미만인 경우에 3단위 감소, 110mg/dL 초과하면 3단위 증가하도록 지시받았다.

그 결과, 혈당수치에 대해서는 303 알고리즘군에서 HbA1C가 8.5%에서 6개월 후 7.9%로 낮아지고, 표준치료군에서는 8.5%에서 8.0%로 낮아졌다.

공복시 혈당치에 대해서는 303 알고리즘군에서 34mg/dL, 표준치료군에서 21mg/dL 낮아진 것으로 나타나 303 알고리즘군의 저하량은 표준치료군보다 유의하게 컸다.

저혈당증상에 대해서는 1명 1개월 당hua Huang) 씨는 HbA1C의 계절적 변화에 영향을 주는 인자에 대해 분석, 겨울철 HbA1C치가 높을 수록, 그리고 나이를 먹을수록 변동 폭이 커지는 경향을 발견했다.

1형보다 2형 당뇨병서 계절변동 커

후앙 씨는 제9회 수정사망원인통계분류(ICD-9)를 통해 당뇨병으로 판정된 환자 480만명에 의한 2,270만의 혈액 데이터(2001년 1월∼06년 12월)에서 HbA1C치와 계절적 변화, 그리고 계절적 변화에 영향을 미치는 인자를 분석했다.

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