~1형당뇨병의 강화인슐린 요법~ 엄격한 혈당관리로 심혈관사고 줄인다

DCCT종료 후 11년 장기추적서 판명

【미국·샌디에이고】 1형당뇨병환자에 강화인슐린요법으로 혈당을 엄격하게 관리할 경우 미세혈관장애 뿐만아니라 심혈관사고를 뚜렷하게 억제시킨다는 사실이 처음으로 입증됐다.

지난 6월 10~14일 미국 샌디에이고에서 약 1만 3천명이 참가한 가운데 열린 제65회 미국당뇨병학회에서 하버드대학 매사추세추종합병원 내과 데이비드 나탄(David M. Nathan) 교수는 DCCT 시험 종료 후 그 대상자를 11년간 추적한 EDIC시험분석을 보고했다.

시험종료 후 HbA1C치 정상근접

DCCT시험은 환자가 직접 혈당을 체크하면서 1일 3회 이상 인슐린을 주사하거나 인슐린펌프를 사용하는 강화요법과 기존요법을 비교한 다시설시험이다.

대상자는 1차 예방군과 2차 개입군 2개군으로 구성된 13~39세(평균 27세)의 1형당뇨병환자 1,441례. 고혈압, 고콜레스테롤혈증을 동반하는 환자는 제외됐다.

전체 대상자의 배경인자를 보면 요중 알부민배설량은 1일 16mg, 미량알부민뇨를 동반하는 경우는 5%, HbA1C는 8.9%였으며, 수축기혈압(SBP) 강화요법군 113mmHg, 기존요법군 115mmHg로 양쪽군에 유의차가 나타났다.

평균 6.5년간 추적한 결과, HbA1C치는 기존요법군이 9.1%인데 반해 강화요법군에서는 7.4%로 유의하게 낮았고, 강화요법군에서 당뇨병망막증의 발병·진행 억제와 미량알부민뇨, 알부민뇨, 당뇨병성신경장애가 유의하게 줄어들었다고 1993년에 보고됐었다.

그러나 심혈관사고의 경우 강화요법군에서는 심사고 발생률이 낮았지만 젊은층을 대상으로 했기 때문에 발생률이 낮아 강화요법의 유용성을 명확히 제시하지는 못했다.

EDIC시험은 DCCT 코호트를 장기관찰하기 위해 96%에 해당하는 1,394례를 대상으로 1994년에 시작됐으며 최종 93%에 해당하는 1,340례를 11년간 추적했다.

그 결과, 강화요법군과 기존요법군의 HbA1C치는 모두 추적 후에도 유의차가 나타났으나 EDIC시험 중에는 기존요법군 8.2%, 강화요법군 8.0%로 비슷했다.

그러나 1차평가항목인 ‘비치사성심근경색·뇌졸중·심혈관사·무증후성심근경색, 운동부하시험 또는 관상동맥조영에서 확인된 협심증, 혈행재건술’을 포함한 전체 심혈관사고 발생률은 기존요법군이0.80/100환자·년인 반면 강화요법군에서는 0.38/100환자·년으로 유의하게 낮았다(P<0.007).

초발 전체 심혈관사고의 누적발생률은 상대위험에서 42% 유의하게 감소했다.(P<0.016).

대상을 ‘비치사성심근경색·뇌졸중·심혈관사’로 좁히면 기존요법군보다 강화요법군에서 누적발생률이 57%로 나타나 유의한(P=0.018) 위험감소가 나타났다.

메타볼릭 메모리 현상 존재

이처럼 DCCT시험 종료 후 EDIC시험이 시작된지 10년 사이에 실제로는 HbA1C치는 근접했다. 그런데도 DCCT시험기간 중 강화요법군서 HbA1C치가 유의하게 감소되고 그 효과가 유지되어 장기추적 후에 심혈관사고가 유의하게 줄어들었다는 점에서 연구팀은 이러한 현상을 ‘메타볼릭 메모리(metabolic memory)현상’이라고 부르고 있다.

비례 해저드모델을 이용한 검토에서는 베이스라인의 연령, 콜레스테롤, HbA1C, 흡연으로 보정해도 미량알부민뇨가 합병되면 심혈관사고 위험이 2.9배(P<0.001), 알부민뇨가 합병되면 2.2배(p=0.009) 증가하며, DCCT시험에서의 평균 HbA1C치가 10% 감소할 때마다 심혈관사고의 위험이 21% 유의하게(P<0.01) 감소한다는 사실이 밝혀졌다.

나탄 교수는 “강화요법에 의한 심혈관사고 억제효과가 혈당 변화에 의해 초래된 것은 확실하며 신질환이나 다른 심혈관위험인자의 억제에 의해서는 완전히는 설명할 수 없었다”고 설명했다.

~PPARα/γ아고니스트 muraglitazar~
치아졸리딘유도체 능가하는 당·지질대사 개선작용



페르옥시좀 증식인자인 2개의 수용체, 즉 α와 γ를 동시에 활성화시키는 새로운 작용기전을 가진 PPARα/γ아고니스트인 muraglitazar.

이 약물을 메트폴민 사용환자에 추가 투여할 경우 PPARα뿐인 아고니스트인 치아졸리딘 유도체 피오글리타존(상품명 액토스, 릴리)를 추가 투여하는 것보다 HbA1C저하작용과 중성지방치 감소 HDL콜레스테롤 상승작용이 더 많아지는 것으로 나타났다.

미네소타대학내과 데이비드 켄달(David M. Kendall) 교수가 제III상 시험의 일환으로 발표했다.

TG저하, HDL-C 유의하게 상승

글리타자라는 신규 혈당강하제에 속하는 muraglitazar는 인슐린저항성을 개선시키는 치아졸리딘 유도체의 PPARγ활성화작용과 지질대사를 개선시키는 피브레이트계 약제인 PPARα활성작용을 하나로 합친 것이다.

때문에 지질대사 이상을 많이 동반하는 당뇨병환자의 치료에 기대가 모아지고 있다.

메트폴민 1,500mg/일 이상 투여해도 혈당조절이 불충분한 2형당뇨병환자 1,159례를 대상으로 2주간 플라시보를 투여한 후 피오글리타존군(30mg/일, 시험디자인시의 미국 최대 승인용량)과 muraglitazar군(5mg/일)의 2개군으로 무작위로 나누고 이중맹검으로 24시간 추적했다.

스크리닝할때 스타틴으로 치료 중인 환자는 베이스라인의 용량을 12주간 계속한 후 필요하면 증량 또는 약물요법을 추가할 수 있도록 했으나 스타틴과 피브레이트의 병용은 금지시켰다.

그 결과, 1,004례(87%)가 24주간의 치료를 마쳤다. HbA1C의 변화를 보면 베이스라인 당시 약 8.1%에서 24주 후에는 muraglitazar군에서 6.98%까지 낮아져 피오글리타존군의 7.28%에 비해 유의했다(P<0.0001).

24주간 후 HbA1C 7.0% 미만의 달성률은 피오글리타존군이 44.5%, muraglitazar군이 59.8%로 나타났으며 HbA1C 6.5% 미만 달성률은 각각 23.3%, 34.4%로 모두 muraglitazar군에서 유의하게 높게 나타났다(P 0.0001).

12주 후에 TG저하는 피오글리타존군이 14%인 반면 muraglitazar군은 28%, HDL-C상승은 14% 대 19%, 아포리포단백질(Apo)B저하는 6% 대 12%, 비HDL-C저하는 1% 대 6%로 각각 muraglitazar군에서 유의하게(P 0.0001) 개선된 것으로 나타났다.

부종에 더 주의해야

한편 체중증가는 피오글리타존군이 0.56kg인 반면 muraglitazar군은 1.39kg, 부종 관련 유해현상은 7.2% 대 9.2%, 심부전 관련 유해현상은 1례(0.2%) 대 3례(0.5%), 사망은 1례 대 2례로 muraglitazar군에서 높게 나타났다. 심부전 발병례는 모두 심혈관질환의 기왕력이 있었다.

50주까지 잠정 분석 한 결과에서는 베이스라인에서의 HbA1C저하가 피오글리타존군 0.74% 대 muraglitazar군 1.12%, TG 저하가 11% 대 25%, HDL-C 상승이 13% 대 17%로 muraglitazar군에서 유의한(P<0.0001) 개선이 나타났다.

안전성에서는 체중증가가 1.5kg 대 2.5kg, 부종 관련 유해현상이 8.9% 대 11.8% 심부전의 신규발병이 1례 대 2례, 사망은 muraglitazar군에서 4례가 새롭게 나타났다.

켄달 교수는 “muraglitazar에서는 피오글리타존에 비해 우수한 혈당조절의 개선, TG, ApoB, 비HDL-C 수치의 대폭적인 저하와 HDL-C상승이 나타났다. 부종 발병에는 용량의존성으로 나타나며 5mg/일 이하 군에서는 심부전의 발병이 적게 나타났다”고 결론내리고 있다.

이처럼 muraglitazar에는 치아졸리딘 유도체를 능가하는 양호한 당·지질대사개선작용을 기대할 수 있지만 부종관련 유해현상에는 좀더 주의가 필요하다.

당뇨병망막증 발병 IGT부터 시작한다



당뇨병망막증의 발병은 일반적으로 생각했던 것보다 빠른 당뇨병진단 확정전 단계인 내당능장애(IGT)서부터 시작한다는 연구결과도 나왔다.

콜로라도대학 예방의학·생물계측학 리차드 하만(Richard Hamman) 교수는 대규모 임상연구 DPP의 장기추적시험인 DPPOS의 분석결과를 인용, 이같이 밝혔다.

DPP는 IGT를 대상으로 한 당뇨병발병 예방시험중 하나. 이 시험은 경구당부하시험(OGTT) 2시간수치가 140~199mh/dL로 IGT에 해당하고 공복시혈당치는 95~125mg/dL, 당뇨병 기왕력이 없었던 3,234례를 대상으로 라이프스타일에 대한 강력한 개입이 당뇨병 발병을 58% 유의하게 억제한다는 사실을 제시했다.

더구나 메트폴민이 가진 31% 억제효과보다 우수하다는 사실이 제시돼 주목을 끌었다.DPPOS는 이러한 조기개입의 장기효과를 검토하기 위해 DPP종료 후에 시작한 추적시험에서 DPP 대상자 중 84%에 해당하는 2,731례가 등록됐다.

이 중 1,854례가 IGT군, 877례가 당뇨병군이며, 전자의 301례(16%), 후자의 587례(67%)에서 안저사진을 찍었다.

당뇨병 발병은 6개월마다 공복시혈당측정과 매년 OGTT를 이용하여 추적했다.

망막증의 진단기준은 ETDRS레벨인 14(누출 또는 망막내세포혈관이상)~43(중등증 비증식성당뇨병망막증)으로 하고 당뇨병망막증은 20(소동맥류)~43으로 정했다.

그 결과 망막증과 당뇨병성망막증은 당뇨병군에서 각각 15.4%, 12.5%로 나타났으며 IGT군에서는 9.6%, 7.6%에서 발병했다. 당뇨병군이 IGT군에 비해 유의하게 높았다(순서대로 P=0.015, P=0.028).

진단 확정 후 당뇨병군의 이병기간은 평균 3.1년이었지만 이병기간 별로 당뇨병망막증의 발병률을 비교하면 유의하진 않지만 이병기간과 발병률이 정비례하는 경향을 보였다.

또한 당뇨병군에서 당뇨병망막증을 일으킨 환자는 당뇨병 발병 후 뿐만아니라 그 전에도 발병하지 않은 환자에 비해 HbA1C나 혈압이 유의하게 높게 나타났다.

이처럼초기 당뇨환자뿐아니라 IGT에서도 당뇨병망막증이 나타난다는 사실에서 하만 교수는 “당뇨병망막증의 발병은 2형당뇨병의 진행과정 중 초기부터 시작한다”고 결론내리고 있다.

한편 시험을 후원한 미국립보건원 산하 국립안과연구소 에밀리 추(Emily Chew)박사는 “이번 결과는 신규 2형당뇨병환자에는 망막증 스크리닝을 실시해야 한다는 권고에 힘을 실어주는 것”이라고 말했다.

~ 장시간작용형GLP-1 아날로그 DAC:GLP-1 ~
1일 1회 피하주사로 혈당조절 양호

인슐린 분비를 증강시키는 소화관호르몬 ‘인크레틴’의 하나로 글루카곤양 펩타이드(GLP)-1기 신규 당뇨병 치료제로 각광을 받고 있다.

메도스타임상연구소 로버트 래트너(Robert E. Ratner) 씨는 메트폴민 단독 또는 여기에 설포닐요소(SU)제를 병용해도 혈당이 잘 조절되지 않는 2형 당뇨병환자를 대상으로 장시간작용형 GLP-1 아날로그 DAC:GLP-1(CJC-1131)의 임상 제II상시험을 실시했다.

그 결과, 메트폴민에 고용량 DAC:GLP-1을 추가 투여하면 환자의 57%에서 HbA1C 7% 이하로 혈당을 양호하게 조절할 수 있는 것으로 나타났다.

GLP-1은 1)글루코스 응답성 인슐린분비자극과 글루카곤 분비저하 2)위배출지연 3)베타세포증식유도 4)베타세포의 글루코스 감수성의 회복 5)말초의 인슐린감수성 항진― 등을 통해 당대사 항상성 유지에 도움이 된다. 그러나 생체내에서는 순환혈중에서 분해효소인 DPP IV에 의해 빠르게 분해돼 버리는 문제가 있다.

혈청알부민과 결합 높여

그래서 생채내에서 혈청 항부민과의 결합률을 높여 신(腎)클리어런스가 늦어지도록 이른바 가교역할을 하는 ‘링커’로서 lysine-amino-ethoxy-ethoxy-acetyl을 GLP-1의 C말단에 결합시키고, DPP IV 저하성을 늘리기 위해 36개 아미노산으로 이루어진 GLP-1의 8위인 L-Ala를 D-Ala로 치환하여 지속적인 작용을 할 수 있도록 만든 것이 DAC:GLP-1다.

그 결과, 약 5분이었던 GLP-1의 반감기가 DAC:GLP-1에서는  약 10일로 연장됐다.

제II상 임상의 분석대상은 메트폴민 단독 또는 SU제를 병용해도 HbA1C 7.2~10%로 혈당조절이 부족한 2형당뇨병 환자 81례. 50%에 해당하는 SU제 복용례에는 4주간의 워시아웃을 실시한 후 대상을 1)플라시보 2)저용량 DAC:GLP-1 3)고용량
DAC:GLP-1등의 3개군으로 나누고 각각 메트폴민 치료를 한 다음에 플라시보 또는 DAC:GLP-1를 1일 1회 피하투여했다.

그리고 이중맹검으로 12주간 추적했다. DAC:GLP-1의 투여는 소량부터 시작해 4주간에 걸쳐 증량했다. 그 후 8주간은 용량을 유지시켰다.

평균용량은 저용량군의 경우 2.2㎍/㎏/day, 고용량군은 2.6㎍/㎏/day였다.

배경인자를 보면 평균연령 56세, 이병기간 7.4년, HbA1C는 7.9%였다.

추적 결과, 12주 후의 HbA1C는 플라시보군에서는 SU제 중단의 영향으로 0.54% 상승한데 반해 저용량군에서는 0.12% 저하, 고용량군에서는 0.47% 저하해 플라시보군에 비해 양쪽 실약군에서 유의하게(P<0.05, P<0.0001) 낮아졌다.

HbA1C 7% 이하 그리고 0.5% 이상 낮아진 비율은 전체 환자에서 57%였다. 시험시작 전의 메트폴민 단독례에서도 75%, 메트폴민+SU제 병용례에서는 33%였다.

체중은 플라시보군에서도 저하했지만 고용량군에서는 플라시보군에 비해 유의한 저하를 보였다.

유해현상으로는 오심, 구토, 현훈이 플라시보군에 비해 양쪽 실약군에서 유의하게 높게 나타났다.

DAC:GLP-1을 개발한 ConjuChem사에 의하면 동일한 혈당강하 작용과 오심, 구토를 감소시키는 희석제를 이용한 신규 DAC:GLP-1의 제1상시험이 종료됐으며 제IIb상시험은 이 새로운 DAC:GLP-1를 병용해 진행할 예정이라고 한다.

~ 인크레틴 관련제 exenatide ~혈당조절은 초지속형 인슐린 필적

올 4월 미식품의약국이 최초의 인크레틴 관련제로 2형당뇨병 적응증에 승인한 exenatide가 기초 인슐린 보충용에 이용되는 초지속형 인슐린(지속형 용해 인슐린아날로그)인 인슐린글라진에 버금가는 양호한 혈당조절이 가능한 것으로 확인됐다.

암스테르담 자유대학 당뇨병센터 로베르트 하이네(Robert Heine)교수가 무작위 비교시험(RCT)을 토대로 발표했다.

HbA1C 7% 이하 달성은  46% 대 48%

Exenatide는 도마뱀 타액에 들어있는 exedin-4의 합성형태로서, GLP-1수용체를 통해 사람 GLP-1과 동일한 작용을 발현한다.

하이네 교수는 메트폴민, 설포닐요소(SU)제 또는 양쪽을 병용해도 혈당이 잘 조절되지 않는 2형당뇨병 환자 549례를 exenatide군과 인슐린글라진군 2개군으로 무작위로 나누고 26주간 추적했다. 양쪽군 모두 피하주사로 exenatide는 5㎍×1일 2회 4주간 투여한 후 10㎍×1일 2회로 증량했다.

인슐린 글라진은 10IU×1일 1회부터 시작하여 자가혈당측정으로 공복시혈당 100mg/dL미만을 목표로 적절하게 증량시켰다. 26주 후의 평균투여량은 25IU/day였다.

그 결과, HbA1C는 exenatide군에서는 시험시작 전 8.2%에서 26주 후에는 1.1%로 낮아졌고 인슐린글라진군 역시 8.3%에서 역시 1.1%낮아졌다.

HbA1C 7% 이하 달성률은 exenatide군 46% 대 인슐린글라진군 48%로 거의 같았으며 HbA1C 6.5% 이하의 달성률은 32% 대 25%로 exenatide군에서 높았지만 유의차를 보일 정도는 아니었다.

또한 exenatide군에서는 시작 전에 비해 체중이 2.3kg 유의하게 줄어든 반면 인슐린글라진군에서는 유의하진 않지만 1.8kg 증가햇다.

안전성면에서 볼 때 저혈당발병률은 exenatide군이 7.3 이벤트/환자·년, 인슐린글라진군이 6.3 이벤트/환자·년으로 양쪽군에 유의차는 없었으며, 야간 저혈당은 exenatide에서, 주간 저혈당은 인슐린 글라진군에서 낮은 비율을 보였다. 중증 저혈당은 양쪽군 모두 4례에서 확인됐다.

Exenatide군에서는 소화기관련 유해현상의 빈도가 높았다. 오심의 경우 exenatide군이 57%(인슐린글라진군 9%), 구토가 17%(4%)로 나타났으나 모두 경도~중등도였으며 소화기관련 유해현상으로 시험을 중단한 비율은 6%였다.

교수는 “exenatide는 메트폴민, SU제의 병용으로도 혈당조절이 어려운 2형당뇨병환자에서 기초인슐린 보충요법의 시작을 대체할 수 있는 효과가 있다”고 설명했다.
다만 질문에서는 인슐린 글라진군의 용량이 낮다는 지적도 있었다.

심혈관계위험인자도 개선

한편 미네소타대학 내과 데이비드 켄달(David M. Kendall) 교수는 30주간에 걸친 제III상시험 3건을 종료하고 exenatide군에 오픈라벨로 exenatide 10㎍×1일 2회를 투여하고 52주간 추적을 연장, 총 82주간 장기추적했다.

추적을 마친 265례를 분석한 결과 HbA1C는 제III상시험 시작전 8.3%에서 30주 후에는 약 1% 저하했으며 82주 후에는 1.2%로 낮아져 양호하게 변화했다.

체중은 30주 이후에도 계속 낮아져 82주 후에는 시험시작 전에 비해 4.6kg 줄어들었다. 또한 82주 후에는 시험시작 전에 비해 심혈관계 위험인자인 중성지방, HDL-C, 확장기혈압이 유의하게 개선됐다고 한다.



고CRP혈증이 2형당뇨병발병 자연력과 관련

혈중C반응성단백질(CRP)수치가 높으면 내당능장애(IGT)로부터 2형당뇨병 발병의 자연력에 관련하는 것으로 밝혀졌다.

독일당뇨병센터 후베르트 콜브(Hubert Kolb)씨가 2형당뇨병발병 예방시험인 Finnish Diabetes Prevention Study의 분석을 토대로 보고한 이 연구결과에서는 라이프스타일 개입군에서는 CRP와 당뇨병의 관련성은 나타나지 않았다고 한다.

고RANTES, 저MIF의 IGT는 라이프스타일 개입에 저항성

이 시험은 평균연령 55세, 체질량지수(BMI)31㎏/㎡, IGT이고 공복시혈당 140mg/dL미만인 552례를 대상으로 라이프스타일에 강력하게 개입할 경우 4년 후의 2형당뇨병 발병을 58% 줄일 수 있는 것으로 나타났다.

콜브 씨는 시험시작 당시의 염증마커가 1)2형당뇨병으로 진행되는것을 알려주는지 2)라이프스타일 개입에 대한 반응성을 예측할 수 있는지 ― 를 검토할 목적으로 이번 시험을 실시했다.

방법은 시험시작 당시의 CRP, 혈청아밀로이드A단백질(SAA), 인터류킨(IL)-6, 케모카인 RNATES, 염증성사이토카인 MIF, 가용성접착분자 sICAM-1의 수치를 이용하여 대조군, 라이프스타일 개입군(개입군)을 각각 3개로 나누고 당뇨병발병률을 비교했다.

그 결과, 대조군에서는 성별, 연령, BMI로 보정한 후의 당뇨병발병률은 CRP가 가장 낮은 제1분위군이 46/1천명·년인데 반해 제2분위군에서는 93/1천명·년, 제3분위군에서는 82/1천명·년으로 증가해 CRP상승이 당뇨병 발병을 유의하게(P=0.021) 예측할 수 있는 인자라는 사실이 나타났다.

한편 개입군에서는 흥미롭게도 CRP와 당뇨병발병의 유의한 관련은 없어졌다. 대신 RANTES가 높을수록 MIF가 낮을수록 당뇨병발병률이 유의하게(순서대로 P=0.008, P=0.039) 증가했다.

RANTES/MIF비율을 3분위로 나눈 비교에서 개입군의 경우 동일한 비율로 상승하면 당뇨병발병률이 유의하게(P=0.003) 증가했지만 대조군에서는 증가경향(P=0.088)을 보이는데 그쳤다.

연령, 성별, BMI, 2시간 혈당치를 공변량으로 한 Cox회귀분석에서는 대조군의 경우 CRP 제1분위군에 비해 제2분위군의 해저드비는 약 2.6배, 제3분위군에서는 약 2배로 높아져 각각 당뇨병발병 위험이 증가하는 것으로 나타났다.

한편 개입군에서는 RANTES의 증가에 따라 해저드비가 증가하고 제3분위군에서는 제1분위군에 비해 당뇨병 발병 위험이 2.5배 이상 증가했으며 반대로 MIF에서는 이 비율이 증가하면서 해저드비가 줄어들고 제3분위군에서는 위험이 반감되는 것으로 밝혀졌다고 한다.