심혈관질환에서의 高尿酸혈증 영향
심혈관질환에서의 高尿酸혈증 영향
  • 메디칼트리뷴
  • 승인 2002.12.26 00:00
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고요산혈증은 과식과 운동부족이 되기 쉬운 현대인에는 통풍의 기초질환으로서 뿐만이 아니라 생활습관병으로서 파악해야 할 것으로 보인다. 올해 일본통풍·핵산대사학회에서 만든 「고요산혈증·통풍 치료가이드라인」은 고요산혈증·통풍을 여러 대사이상이 복합적으로 합병하는 멀티리스크팩터증후군으로 자리잡고 있다. 고요산혈증이 심혈관질환의 독립한 위험인자인지 아닌지는 의견이 엇갈리고 있지만, 최근 발표된 연구에서는 고혈압에 합병하는 경우와 심혈관질환 재발 예방과 관련하여 독립한 위험인자라는 사실에 무게를 두고 있다. 이번 호에서는 고혈압에 합병하는 고요산혈증의 혈관장해 기전과 치료견해를 돗토리대학 순환기내과의 히사토메 이치로 교수에게, 멀티리스크팩터증후군으로서의 고요산혈증의 견해에 대해서는 오사카부립성인병센터 나카지마 히로시씨에게 들어본다.


[차 례]
  1. 고혈압에 동반하는 고요산혈증
  2. 고요산혈증은 common disease로 파악해야





고혈압에 동반하는 고요산혈증

고혈압에 동반하는 고요산혈증은 심혈관질환의 독립위험인자

고요산혈증은 성별과 연령을 불문하고 혈청 요산치 7.0mg/dL이상인 경우를 가리킨다. 일본 성인 남성에서의 발생 빈도는 현재 약 20%로 추정되고 있으며 해마다 증가하고 있다. 여성도 폐경 후에는 3~5% 상승한다.

고요산혈증의 약 80%는 고혈압, 고지혈증, 내당능이상 등의 생활습관병을 합병하는 것으로 알려져 있다. 금년 8월에 일본통풍·핵산대사학회가 발표한 「고요산혈증·통풍 치료가이드라인」은 이러한 사항을 토대로 하여 고요산혈증·통풍을 멀티리스크팩터증후군이라고 설명하고 있다.

고요산혈증이 심혈관질환의 위험인자인지 아닌지는 주장이 엇갈리고 있는 가운데, 히사토메 교수는 “위험인자라는 주장이 일치되는 경우는 고혈압에 동반하는 고요산혈증에서뿐이며 그 외에는 찬반 양론이 있다”고 말한다.

건강진단을 받은 사람을 대상으로 실시한 미국의 전향적 코호트연구에서는, 혈청 요산치는 남녀를 불문하고 심혈관사망과 허혈성 심질환의 독립된 위험인자라고 [NHANES(National Health and Nutrition Examination Survey) I study(2000년)] 발표한데 반해 Framingham Heart Study(1999년)에서는 요산치의 상승은 반드시 독립적인 위험인자는 아니라고 밝힌바 있다.

하지만 고혈압에 동반하는 고요산혈증에 한정시킨다면 모든 에비던스가 혈압을 적절하게 컨트롤해도 고요산혈증은 심혈관사고의 위험인자라고 말한다. 7,978례의 본태성 고혈압 환자를 전향적으로 추적한 Workside study(1999년)에서는 남성 7.5mg/dL, 여성 6.2mg/dL이상이면 심혈관사고가 증가한다고 밝혔다.

마찬가지로 본태성 고혈압 환자 1,720례를 대상으로 한 PIUMA(Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale) study(2000년)에서는 남성에서 6.2mg/dL이상, 여성에서 4.6mg/dL이상이면 심혈관사고가 증가한다고 밝혔다.

또, 60세 이상의 수축기고혈압 환자를 대상으로 실시한 SHER(Systoric Hypertension in the Elderly Program) study(2000년)와 Syst-China(Systoric Hypertension in China) study(2001년)에서는 전자가 4,327례를 분석하여 남성 6.7mg/dL, 여성 5.7mg/dL이면 심혈관사고가 증가한다고 밝혔으며, 후자는 2,394례를 분석한 데이터 결과, 0.86mg/dL의 혈청 요산치의 상승이 심혈관사고를 유의하게 증가시킨다고 밝혔다.

고혈압에 동반하는 고요산혈증 발병에 근원성 기전 주장

고혈압 환자가 고요산혈증을 합병하기 쉬운 이유는, 고혈압 환자에서는 신장에서 배설되는 요산량의 저하와 요산 재흡수의 항진이 발생하기때문으로 알려져 있다. 요산의 재흡수는 인슐린 저항성이 있으면 더욱더 촉진된다.

최근들어 신장 요세관 세포에 존재하는 요산 특이적 트랜스포터가 발견됨에 따라 고혈압 합병 고요산혈증의 신성(腎性) 메커니즘에 관한 연구도 진행되고 있다.

히사토메 교수는 고혈압에 동반하는 고요산혈증 발병과 관련한 신성 이외의 메커니즘으로서 근원성 메커니즘을 주장하고 있다.

고혈압 환자는 골격근의 혐기성 대사가 발생하기 쉬운데, 혐기성 대사상태에서는 근(筋)에서 공급되는 ATP량이 소비를 쫓아가지 못해 AMP가 축적된다. 축적된 AMP는 분해되어 요산 선구물질인 히포크산틴을 생산시킨다.

실제로 강압요법을 하지 않는 고혈압 환자에서는 전완(forearm) 운동 후의 히포크산틴 생산이 정상인의 2.4배나 항진하며, 강압관리를 받고 있는 고혈압 환자라도 유의하지는 않지만 히포크산틴 생산이 항진한다. 고혈압 환자의 히포크산틴 생산량의 항진과 혈청 요산치의 상승에는 유의한 상관관계가 나타났다(그림1).



교수는 “고혈압 환자의 혈청 요산치를 높이는 메커니즘으로서 신성 기여율이 약 70%인데 반해 근원성 기여율은 30%정도라고 생각된다. 고요산혈증은 병태별로 요산배설 저하형과 요산생산 항진형 그리고 양쪽 혼합형이 있지만 고혈압 환자에서는 신성에 기인하는 배설저하형과 근원성에 기인하는 생산항진형이 혼재하여 혼합형에 가까운 병형을 보여준다”고 지적한다.

고혈압에 동반하는 요산치의 상승은 혈관장애 초래

고요산혈증이 혈관을 장해시키는 자세한 기전은 아직 밝혀져 있지 않지만, 요산 자체가 동맥벽이나 혈액응고에 대한 영향보다는 동맥경화를 촉진시킨다는 설과 요산 생산 과정에서 발생하는 활성산소가 혈관 장해에 관련하고 있다는 주장이 제기되고 있다.

위에서 설명한 것처럼 고혈압환자에서는 골격근으로부터 요산 선구물질인 히포크산틴의 생산이 항진하여 히포크산틴혈증을 나타낸다. 하지만 히포크산틴으로부터 요산이 생성되는 과정에서 효소 크산틴옥시다제가 활성화됐을 때에 활성산소가 방출되는 것으로 알려져 있는데, 이것이 혈관을 장해시킨다고 생각되고 있다.

고혈압 자연발병 래트(SHR)의 중경동맥을 결찰한 실험에서 크산틴옥시다제 저해제인 알로푸리놀을 3주간 투여한 군과 알로푸리놀 비투여군의 3주 후 결찰 부위 변화를 관찰한 결과, 양쪽군 모두 혈압, 맥박, 혈관계에 차이는 없었지만, 알로푸리놀 비투여군에서 매우 뚜렷하게 나타난 신생내막의 증식과 중막평활근의 증식이 알로푸리놀 투여군에서는 거의 나타나지 않았다(그림2).



알로푸리놀 투여군에서는 혈청 요산치도 유의하게 감소되고 있어, 크산틴옥시다제 활성의 억제는 동맥경화를 일으키는 혈관 리모델링을 억제시키는 것으로 나타났다.

그런데, 앞서 설명한 고혈압환자를 대상으로 실시한 역학연구 중에서 PIUMA study는 혈청 요산치와 심혈관사고 발생에는 소위 J커브 현상이 나타나기때문에 혈청 요산치가 너무 낮아도 심혈관사고의 위험이 증가한다고(남성에서 4.5mg/dL미만, 여성에서 3.2mg/dL미만인 경우) 보고한바 있다.

히사도메 교수는 이에 대해 “혈청 요산치가 너무 높으면 요산생성 과정에서 발생하는 활성산소나 요산 자체가 혈관 내피를 장해시킬 가능성이 높지만, 요산에는 원래 항산화작용이 있어 요산이 너무 적어지면 상대적인 산화 스트레스가 증가하여 역시 혈관이 장해된다고 생각한다. J커브 현상에 대해서는 더 많은 검토가 필요하지만 요산은 너무 많아도 또 너무 적어도 위험해질 가능성이 높다”고 말한다.

요산치 저하시키는 강압제 선택해야

「고요산혈증·통풍의 치료 가이드라인」에서는 고요산혈증을 합병한 고혈압 치료를 다음과 같이 적고 있다.

혈청 요산치가 7.0mg/dL이상인 고혈압 환자는 우선 혈압을 컨트롤한다. 혈청 요산치가 8.0mg/dL이상으로 상승했을 경우 요산 강하제를 투여한다. 아울러 요로 관리를 시작시기는 혈청 요산치가 7.0mg/dL를 넘은 시점에서 요pH가 6.0 미만인 경우라고 한다.

요산 강하제는 주로 요산 배설 촉진제를 이용하는데, 일부 근원성 고요산혈증도 관여하고 있음을 고려하면 요산 생산 억제제도 소량 추천할 수 있다. 혈청 요산치 7.0~8.0mg/dL에서는 생활습관 개선을 지도하면서 경과를 관찰한다. 혈청 요산치의 컨트롤 목표는 6.0mg/dL이하이다(그림3).



고혈압을 합병한 고요산혈증에서 심혈관질환 위험을 높이는 혈청 요산치는 남성에서 7.5mg/dL이상, 여성에서 6.2mg/dL이상으로 생각된다(에비던스에 근거).

또 강압제에는 혈청 요산치를 상승시키는 약과 저하시키는 약이 있기 때문에 고요산혈증을 동반하는 고혈압 환자의 혈압을 컨트롤할 때에는 약제 선택에 주의해야 한다. 혈청요산치를 상승시키는 약제로는 티아자이드계 이뇨제, 루프이뇨제, αβ차단제를 들 수 있다. β차단제도 대량으로 이용하면 혈청 요산치를 상승시킨다고 알려져 있다. 반대로 혈청 요산치 저하 작용을 가진 약제로는 ACE저해제, α1차단제, 장시간 작용형 Ca길항제 등이 알려져 있다. 또, 안지오텐신 II(AII) 수용체 길항제인 로사탄도 저하작용을 갖고 있는데, 이것은 다른 AII 수용체 길항제에는 없는 로사탄에만 있는 작용으로 밝혀지고 있다(표).





고요산혈증은 common disease로 파악해야


심혈관질환 재발예방에서의 고요산혈증 중요성 밝혀야

올해 2월 제35회 일본통풍·핵산대사학회에서 혈청 요산치가 심혈관사고 재발의 독립한 위험인자라는 에비던스가 오사카후리츠성인병센터에서 발표됐다. 관상동맥질환 경험을 갖고 있는 환자 329례(남성 275례, 여성 54례)의 예후와 프라바스타틴을 이용한 콜레스테롤 저하요법의 효과를 5년간 전향적으로 추적한 PCS(Prevention of Coronary Sclerosis) study의 서브분석을 통해 혈청 요산치를 검토한 결과다.

5년간의 관찰기간 중 심혈관사고의 발생(급성 심근경색, 심장사, PTCA 또는 CABG의 시행)을 일차엔드포인트로 하고 이벤트(+)군은 심사고발생 1년 전까지의 평균 요산치를, 이벤트(-) 군은 관찰기간 중의 평균 요산치를 당뇨병, 고혈압, BMI(body mass index), 혈청 지질 등의 인자와 함께 Cox 비례 해저드 회귀분석으로 분석했다.

관찰기간 중에 등록환자 329례 중 94례가 심사고를 일으켰다. 이 중 분석결과를 변화시킬 수 있는 요산강하제, 이뇨제 사용례를 제외하자 이벤트(+)군은 84례였고, 검토한 10개 항목 중 심혈관사고의 위험인자로서 유의차를 얻어진 경우는 혈청요산치(상대위험:RR=1.374, P=0.024)와 고혈압(RR=1.863, P=0.027)등 2개 항목뿐이었다.

또, 심사고에 뇌혈관에 장해를 추가시켜 실시한 분석에서도, 유의차가 얻어진 인자는 혈청 요산치(RR=1.327, P=0.040)와 고혈압(RR=1.948, P=0.017)뿐이며, 혈청 요산치는 심혈관질환을 경험한 환자에서는 심사고의 재발 뿐만 아니라 뇌혈관 장해에서도 고혈압과 함께 명확한 위험인자라는 사실이 밝혀졌다.

평균 혈청요산치는 이벤트(+)군에서 6.19±1.08mg/dL, 이벤트(-)군에서 5.81±1.18mg/dL로 전자에서 유의하게 높고(P=0.012), 엔드포인트를 기점으로 평균 요산치의 변화를 후향적으로 5~6년간 검토한 결과도, 이벤트(+)군에서 항상 높은 수치를 보이는 경향이 나타났다.

서브 분석에 참여한 나카지마씨는 “이번 분석에서는 심사고군, 뇌혈관 장해 발병군의 상대적 위험은 높게 산출됐지만 통계학적으로는 유의하지 않았다. 당뇨병이 독립적인 위험인자가 되지 않았다는 것은 고지혈증이나 고혈압 등의 인자와 교락할 가능성이 있다고 생각할 수 있다”고 말한다.

심혈관질환의 재발과 관계되는 혈청 요산치의 위험성을 밝힌 스터디로는 Bickel 등이 실시한 미국인 1,017례의 전향적 코호트 연구가 있는데, 여기에서는 혈청 요산치 7.1mg/dL이상인 군에서 심혈관사고의 재발로 인한 사망이 5배 높아졌다고 보고했다(2002년).

혈청 요산치의 상승은 BMI와 관련

고요산혈증의 성인(成因) 또는 악화인자로서 나카지마씨가 현재 가장 주목하고 있는 것이 비만이다.

“PCS 서브 분석의 목적은 요산이 심혈관사고 재발의 위험인자인지를 확인하는 것외에 요산이 심혈관질환의 위험인자가 되는 이유를 발견하려는 것이다. 분석 결과에서 요산은 다른 인자와 거의 교락하지 않았지만, 초기의 내장 지방형 비만과 관련하는 것으로 생각되었다. 이번에는 내장지방 면적까지 측정할 수는 없었다.”(나카지마씨)

일본비만학회에서는 BMI 25이상을 비만으로 정의하고 있다. PCS study의 이벤트(+)군의 평균 BMI는 24.1±2.6kg/㎡, 이벤트(-)군에서는 23.6±2.5kg/㎡였다.

비만정도와 혈청요산치의 관련을 5,000명의 성인남성을 대상으로 검토한 오사카대학 내과 연구팀의 성적에서는 BMI 25kg/㎡부근에서 고요산혈증의 빈도가 약 20%가 되며, BMI 27kg/㎡를 넘으면 고요산혈증의 빈도가 상당히 높아지는 것으로 밝혀졌다(그림4).



또 정상인의 비만도와 혈청요산치의 상관관계를 조사한 연구에서는 혈청 요산치 7.0mg/dL를 넘는 BMI가 확실히 27kg/㎡에 상응한다는 결과가 얻어져, 모두 비만과 고요산혈증의 밀접한 관련을 보여주었다.

연구팀은 또한 피하지방형 비만과 내장지방형 비만에서는 혈청 요산치를 상승시키는 기전이 다를 수 있음을 나타낸 성적도 보고됐다.

고요산혈증의 합병 빈도는 2개 형태 비만에서 모두 약 70%로 동일한 수준을 보이지만, 신장으로부터의 요산 배설률을 보여주는 요산·크레아티닌 청소율은 피하지방형 비만보다 내장지방형 비만 쪽이 높고, 1일 요산 배설량도 내장지방형 비만 쪽이 높았다.

이같은 결과에서, 고요산혈증을 합병한 피하지방형 비만에서는 대부분이 요산배설 저하형인데 비해 내장지방형 비만에서는 반수 이상이 요산생산 항진형으로 판단됐다.

주목되는 내장지방형 비만과 고요산혈증의 관련

2가지 비만형태 가운데 특히 복강내에 지방이 축적되는 내장지방형 비만은 모든 생활 습관병의 온상이 되는 고위험 비만으로 알려져 있다. 나카지마씨는 “이러한 비만은 숨은 비만이라고 불리듯이 초기에는 확실한 체중 변화가 없고 BMI도 변하지 않는다”고 지적한다.

내장지방의 축적이 요산생산을 항진시킨다는 사실은 아직 확실치 않지만, 과식이나 운동부족으로 인해 내장 지방이 축적되면 다량의 유리지방산(FFA)이 문맥 속에 방출되어 간에서의 요산 생성을 촉진시킨다고 보고 있다. 요산치와 혈청 트리글리세라이드치는 밀접한 관련이 있지만, 이것은 동시에 간에서의 트리글리세라이드 합성계가 항진한다는 사실을 반영한 결과라고 할 수 있다.

최근들어 지방조직은 단순히 에너지를 저장하는 조직이 아니라, 다양한 생리활성물질을 분비하는 내분비 조직이기도 하다는 사실이 밝혀졌다.

이러한 생리활성물질은 아디포사이토카인(adipocytokine)이라 부르고 있다. 예를들면 동맥경화성 변화를 억제시켜 내장지방이 축적되면서 혈중농도가 저하하는 아디포넥틴(adiponectin), 지방세포에서 그리세롤이 방출될 때 채널 작용을 하는 아쿠아포린아디포스 등이다. 또, 섬용계 억제인자인 PAI-1과 같은 기존의 인자도 지방조직에서 활발하게 생산된다는 사실도 밝혀졌다.

나카지마씨는 “아디포사이토카인은 현재 분석 중이며 알려지지 않은 부분도 적지 않다. 혈관벽의 리모델링이나 동맥경화와 관계하는 미지(未知)의 인자 가운데에는 대량으로 발현할 경우 요산합성의 항진이나 배설억제에 작용하는 것이 있다고 본다. 이 분야의 향후 동향에 대해 주의깊은 관찰이 필요하다”고 이야기한다.

나카지마씨는 또 “고요산혈증은 common disease로서 재인식해야 한다. 이러한 의미에서 기존의 무증후성 고요산혈증의 병태 개념은 부적절하다. 고요산혈증에서도 통풍 발작이 없는 경우를 가리키는 이 개념은 통풍 발작이 없는 환자의 방치를 인정하는 것이기 때문이다. 고요산혈증의 환자는 통풍 발작의 유무에 관계없이 생활 습관병의 합병 유무를 세심하게 체크하여 합병증을 갖고 있는 환자는 요산 강하제를 투여하기 전에 요산치를 관찰하면서 우선적으로 생활지도를 통해 콜레스테롤치나 혈압치, 혈당치를 낮추는 치료를 가장 먼저 실시해야 한다”고 설명한다.

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