지치의과대학 순환기내과 시마다 카즈유키 교수는 그 중에서도 강압요법의 뇌졸중 재발예방 효과를 밝힌 PROGRESS를 중요한 발표로 들고 있다. 또, 지난 번 개최된 미국심장협회(AHA) 학술대회에서도 Late Breaking Clinical Trials의 세션에서 15건에 달하는 최신의 임상시험성적이 보고되었다. 이 중 특히 주목해야할 발표를 하마마쓰 산재병원 시노야마 시게다케 원장으로부터 들어보았다. 그리고 향후 대규모 임상시험의 방향성에 관한 두사람의 의견에 대해서 알아본다.
| 강압요법으로 뇌졸중 재발예방 효과 밝힌 PROGRESS |
정상 혈압에서도 강압요법 유효성이 분명하게
작년 봄 미국심장병학회(ACC)에서는 급성관증후군에 대한 항혈소판제의 효과를 검증한 CURE, 가을에는 유럽심장병학회(ESC)에서는 고령 만성 관질환 환자에 대한 혈행재건술의 유효성을 보여준 TIME 등 수많은 대규모 임상시험 성적이 발표됐다.
이 중 시마다 교수가 작년에 발표된 중요한 대규모 임상시험의 대표적으로 뽑은 시험은 PROGRESS(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)다.
이 연구는 작년 6월에 열린 제11회 유럽고혈압학회에서 보고된 이후 논문이 Lancet誌에 게재되었다.
뇌졸중 혹은 일과성 뇌허혈발작(TIA)의 기왕환자에 대한 강압요법의 뇌졸중재발 예방효과를 최초로 보여준 대규모 임상시험이다.
이 시험은 유럽 6개국과 호주, 일본, 중국 등 총 10개국 172개 시설이 참가해 실시한 연구였다.
대상은 과거 5년 이내에 뇌출혈, 뇌경색, 형태를 알 수 없는 뇌졸중 또는 TIA를 발병한 환자로 정했다.
등록기준에 혈압치에 따른 제한은 없었다. 때문에 전체 6,105명의 약 반수는 정상 혈압자였다. 시험 시작 당시의 전체 대상자의 평균 혈압은 147/86mmHg. 이것을 고혈압의 유무로 보면, 고혈압군에서는 평균 159/94 mmHg, 정상 혈압군에서는 136/79mmHg였다.
6,105명을 실약군(3,051명)과 플라세보군(3,054명)으로 무작위로 나누어 4년간 추적하여 뇌졸중 재발률과 혈관계 사고 발생률을 검토했다.
실약군은 ACE억제제인 페린도프릴을 단독 또는 이뇨제인 인다파마이드를 병용하고, 이뇨제를 병용할지 여부는 주치의의 판단에 맡겼다.
따라서 시험에서는 병용요법(ACE억제제와 이뇨제 양쪽 모두가 실약군 대 양쪽 모두 플라세보군)이나 단제요법(ACE억제제가 실약군 대 ACE억제제가 플라세보인 군)으로 나누어 분석했다.
1차 엔드포인트로 설정된 뇌졸중재발은 실약군에서 플라세보군보다 28% 유의하게 감소하고(그림1), 특히 뇌출혈 기왕례에서는 50%로 재발 감소율이 매우 분명했다.
2차 엔드포인트인 혈관계 사고(비치사적 뇌졸중＋비치사적 심근경색＋혈관사)의 발생도, 플라세보군에 비해 26% 유의하게 감소하고, 특히 비치사적 심근경색의 감소율은 38%에 달했다.
뇌졸중 기왕례 혈압관리에 파문일으켜
시마다 교수는 PROGRESS에 대해서, 뇌혈관질환의 영역에서는 지금까지 강압요법의 유용성을 시사하는 시험이 충분히 실시되지 않은데다 정상혈압을 대상으로 한 시험은 과거에 그 사례가 없었다는 점에서 우선 획기적인 평가를 내리고 있다.
뇌졸중 기왕례에서는 혈압이 정상범위로 유지되는 경우에서도 강압요법을 실시함으로써 재발이 감소한다는 사실이 이 시험을 통해 처음으로 나타났다(그림2).
『옛날부터 뇌혈관장애의 환자의 혈압조절은 신중해야 한다는 말이 있다. 굳이 말한다면 혈압을 약간 높게 유지하려는 가치관은 일본뿐만이 아니라 유럽에서도 지배적이다. 그러나, 혈압이 140/90이하의 사람들조차 강압제를 투여받아 뇌졸중의 재발이 억제됐다는 사실은 향후, 뇌졸중 재발예방을 위해서는 혈압조절을 적극적으로 해야 한다는 근거가 된다. 이러한 의미에서 이 시험의 영향은 매우 크다. 앞으로 여러 스터디에 미치는 영향은 적지 않을 것이다』(시마다 교수).
| 그림1. PROGRESS에서 나타난 뇌졸중 재발률(1차 엔드포인트) |
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| 그림2. PROGRESS에서의 각 서브그룹에서 본 뇌졸중재발 및 주요 혈관이벤트 억제 효과 |
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이뇨제병용이 좋은 결과 낳아
시마다 교수는 또 이 시험결과 중에서 주목해야 할 점으로서 ACE억제제 단독군보다 이뇨제 병용군에서 더 큰 효과를 얻을 수 있다는 사실을 들고 있다.
앞에서 설명한 바와 같이 어떤 치료법을 선택할지는 환자를 담당하는 주치의가 결정할 일이다. 결과적으로 실약군 중 1,770명 이뇨제를 병용했다. 이 병용요법군(3,544명)에서는 뇌졸중의 재발위험이 실약군에서 43% 감소됐다는 매우 분명한 효과가 나타냈다.
한편, ACE억제제의 단제(單劑)치료군에서는 실약군의 뇌졸중 재발 감소율은 5%에 그쳐 유의차는 나타나지 않았다.
마찬가지로 주요 혈관 이벤트의 위험 감소율도 병용군에서 40%인데 반해 ACE억제제 단독군에서는 4%에 그쳤다(그림2).
시험 종료시 ACE억제제와 이뇨제의 병용군에서는 플라세보군에 비해 혈압이 12/5mmHg 저하했지만, ACE억제제 단독군에서는 플라세보군에 비해 5/3mmHg의 저하에 그쳤다.
PROGRESS의 공동연구팀의 S. MacMahon 등은 Lancet誌에 게재된 논문에서 병용군과 단독군 사이에 나타난 (이벤트 억제 효과가) 큰 차이는 양쪽의 혈압저하 정도의 차이때문에 발생한 것이라고 설명하고, 뇌졸중 기왕례에 대해 단제로 치료를 시작했더라도 되도록 신속하게 병용요법으로 전환해야 한다고 주장한다.
시마다 교수는 『적어도 현재 알려져 있는 범위에서는 ACE억제제 단독투여보다는 이뇨제를 병용하는 것이 강압효과나 재발예방효과 모두 우수한 것으로 나타나 이뇨제의 병용이 매우 좋은 것으로 알려졌다. 이 에비던스는 매우 중요하다』고 지적한다.
뇌에서 나타나는 ACE억제제의 장기보호작용은 현재로서는 분명하지 않다
PROGRESS에서 나타난 좋은 결과는 무엇때문일까. 특히 정상혈압군에서도 강압이 효과적이라는 기전에는 아직 확실하지 않은 점이 있다.
『혈압수치 자체를 낮게 억제하여 얻어지는 직접적인 효과인지 여부는 어떤지는 알 수 없다. 또, 뇌혈관장애에 대한 ACE억제제의 장기 보호작용에 대해서는 좀 더 명확하다고 단언할 수 없다. 어떠한 기전으로 PROGRESS에 나타난 양호한 결과를 얻을 수 있었는지 검증하기위해 새로운 스터디를 별도로 계획할 필요가 있다』(시마다 교수).
또한 PROGRESS는 전체 대상의 약 40%가 아시아계다. 일본에서 815명(13%)이 참가했는데, 층별 분석을 통해 비아시아계보다 아시아계 쪽이 강압요법에 의한 뇌졸중 재발 감소 효과가 큰 것으로 판명되었다.
ARB의 유효성에 관한 에비던스가 모아져
작년 5월 제16회 미국고혈압학회(ASH)에서 발표된 RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the A-II Antagonist Losartan) 시험은 대상질환은 다르지만 안지오텐신 II 수용체블로커(ARB)의 유효성을 검토했다는 점에서, 시마다 교수가 최근의 대규모 임상시험 중에서 주목도가 높다고 말하는 Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial)와 동일 범주내에 들어가는 시험이다.
그러나, 스터디 디자인은 크게 다르다. Val-HeFT가 ACE억제제를 포함한 표준적 치료에 ARB인 발살탄을 추가했을 때의 유용성을 검토한 것인 반면, RENAAL 시험에서는 미리 기초 치료로서 ACE억제제를 제외하고 스터디가 계획됐다. 시마다 교수는 이러한 점이 대규모 임상시험을 보는데 하나의 중요한 포인트라고 지적한다.
RENAAL은 2형 당뇨병성 신부전 환자 1,513명을 대상으로 ARB 로살탄의 신부전 진행 억제효과를 플라세보 대조로 검토한 시험이다.
총 28개국이 참가했으며 1차 엔드포인트는 「혈청 크레아티닌 2배증가＋말기 신부전으로 이행＋사망」을 합친 발생률이고, 실약군에서 상대적으로 16% 저하하여 그 차이는 의의가 있었다.
2차 엔드포인트에서는 말기 신부전 이행 위험 실약군에서 28%의 유의한 감소를 보였으며 요단백이 35% 저하했다.
심부전으로 인한 첫번째 입원도 실약군에서 32% 유의하게 감소했다고 보고돼 있다.
한편, 2000년 11월 AHA에서 보고된 Val-HeFT는 NYHA 분류 II~IV도의 심부전환자 5,010명에 대해 표준적 치료에 미치는 ARB 발살탄 추가의 유용성을 플라세보 대조로 검토했다.
1차 엔드포인트는 2개로 설정됐는데, 그 중 하나인 총사망은 플라세보군과 아주 동일했으나 「총사망＋심혈관사고」의 발생은 13.3%의 유의한 감소를 나타냈다.
덧붙여서 이 시험에서 표준적 치료에 ACE억제제와 베타차단제를 이용한 군에서는 ARB의 병용으로 오히려 마이너스 효과가 크다고 시사돼 주목을 받았다.
이 점에 대해서 이번에 발표된 논문(N Engl J Med 2001;345 : 1667-1675)에서는, 베이스라인에서 ACE억제제와 베타차단제 양쪽 모두를 투여받고 있던 환자는 전체 대상의 32%이고, 이 군에서는 발살탄의 병용을 통해 총사망의 상대 위험이 유의하게 상승하여 「총사망＋심혈관사고」의 상대 위험도 유의하지는 않지만 상승한 것으로 밝혀졌다(그림3).
이러한 생각지도 못한 결과가 나타난 이유는 단순한 우연인지 아니면 약제간의 본질적인 상호작용에 의한 것인지는 아직 분명하지 않다. ACE억제제, 베타차단제, ARB 모두를 투여받고 있는 환자를 상당수 포함한 시험도 일부 진행 중이므로 이러한 안전성에 관한 추가 데이터가 나올 것으로 기대되고 있다.
경증 고혈압에서 심혈관질환 발병 예방
ACE억제제와 ARB는 다양한 레벨의 심부전, 신장장애, 허혈성 심질환에 어느정도 효과적인지가 밝혀지고 있다. 특히 이러한 질환의 고위험군에 대한 ACE억제제의 유효성은, 이미 많은 스터디를 통해서 확립됐다고 해도 과언이 아니다.
시마다 교수는 당뇨병 등의 위험인자가 합병되지 않은 것으로 나타났고, 혈압만 높은 수치를 보이는 초기 경증고혈압에 ACE억제제, 혹은 ARB를 이용할 경우, 예후에 어떠한 영향을 줄 것인지를 검토한 에비던스가 아직 없으며 이 영역만이 밝혀지지 않고 있다고 지적한다.
『초기의 경증고혈압에 약제를 투여하는 것이 옳은지 아닌지를 일반 현장 의사들 사이에서도 매우 논란이 일어나는 부분이다. 이러한 스터디가 나오면 큰 의미가 있다. 동시에 이러한 스터디는 종래와 같은 고위험군을 대상으로 한 스터디와 분명하게 다르기때문에 스터디 디자인을 어떻게 할지 그리고 엔드포인트를 어디에 둘지 문제가 될 것이다』(시마다 교수).
이미 유럽에서는 고혈압의 발병 예방을 위해 가정혈압 측정을 연구한 대규모 임상시험을 위한 파일럿 스터디가 시작됐다. 이 스터디는 향후의 임상시험의 방향을 파악하는 전형적인 사례로서 주목된다고 한다.
이러한 스터디의 하나로 TROPHY (Trial Of Preventing Hyper-tension) 시험이 있는데 최근 앱스트랙트가 나왔다.
혈압이 정상수치(135~139/ 85~89mmHg)인 사람들을 ARB 칸데살탄군과 플라세보군으로 나누어 전체를 2년 후에 플라세보만으로 적어도 4년간 보충하고 고혈압으로의 진행률을 검토하는 연구다.
이 스터디에 앞서 간호사에 의한 통상의 혈압 측정값, 의원 등에서 측정한 자동 혈압측정치와 가정혈압 측정치의 3개를 비교한 결과, 앞의 2가지는 가정에서의 혈압 측정치보다 평균4/4mmHg 높은 것으로 밝혀졌으며 의원에서 측정한 자동혈압 측정에서도 이른바 백의 고혈압 현상이 존재할 수 있음이 시사되었다고 보고됐다.
| 그림3. VAL-HeFT에서의 베이스라인제와 발살탄병용의 효과 |
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| :2001년 AHA에서 주목된 대규모 임상시험 |
심이식불가능한 심부전에 희망-REMATCH시험/ E2F디코이에 의한 정맥그라프트 부전의 억제
작년 11월에 열린 AHA에서는 15건에 달하는 새로운 임상시험의 성적이 발표됐다. 하마마쓰산재병원의 시노야마 시게다케원장은 그 중에서도 다음과 같은 몇몇 스터디가 주목할만했다고 설명한다.
그 중 첫 번째로는 울혈성 심부전에 대한 이식형 좌실보조인공심장의 효과를 검토한 REMATCH(Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congress Heart Failure)시험이다.
심장이식에 부적합한 말기 심부전환자 129명을 이식형 좌실 보조인공심장(68명) 또는 최적의 내과적 치료(61명)로 무작위로 나누었다. 대상이 된 전체 환자는 NYHA분류 중 IV도에 해당한다.
당초 2년간의 관찰기간 중 보조 인공심장 장착 덕분에 33%의 사망률 감소가 나타났다. 하지만 1년 생존율은 보조 인공심장군에서 52%, 내과치료군에서 25%이고 보조 인공심장군에서 총사망 위험이 상대적으로 48%유의하게 감소하고 예상을 넘는 성적을 올렸다(그림4).
2년 생존율은 각각 23%, 8%, QOL도 1년째에 보조 인공심장군에 유의한 개선이 나타났고, 분석할 수 있었던 24례 전체가 NYHA II도가 되었다.
시노야마 원장은 『좌실 보조인공심장은 원래 심장을 이식받을때까지 가교 역할을 해 주는 역할을 해 왔다. 그러나 앞으로 전신상태가 나쁘고 심이식의 적응이 되지 않는 환자뿐만 아니라 장기 기증자가 상당히 부족한 나라에서 커다란 희망이 될 수 있다. 보조인공심장의 효과는 발표자에 의하면 ACE억제제, 베타차단제의 약 4배로 추측되고 있지만, 심장이식에 버금가는 비용이 든다는 점이 약점이다. 또한 아직 예비적 단계의 시험에 불과하다』고 설명한다.
또, 향후 새로운 임상시험의 방향성을 제시하는 시험으로 주목돼 온 연구가, 정맥 그라프트 부전에 대한 E2F 디코이(decoy)의 유효성을 보여준 시험이다. E2F 디코이는 세포 주기 조절 유전자의 프로모터(promoter) 영역과 결합하여 세포 증식을 촉진시키는 전사(轉寫)인자 E2F가 프로모터 영역과 결합하는 것을 막아 세포 증식을 억제시키는 핵산의약이다. 혈관 평활근의 증식을 억제한다는 사실은 파일럿 스터디에서 증명됐다.
독일의 연구팀이 발표한 이 시험(PREVENT II study)은 관상동맥 우회술을 받은 200명을 대상으로 E2F 디코이로 처치한 그라프트군과 무처치 그라프트군으로 나누어 실시했다. 그 결과, E2F 디코이군에서는 수술 후에 정맥 그라프트가 75% 이상 협착한 비율이 30% 유의하게 감소했다.
『정맥 그라프트의 부전은 내막증식에 이어지는 동맥경화의 진행때문에 30~40%로 발생하는 것으로 알려져 있다. 이 시험에서는 E2F 디코이군에서 내막증식이 30% 줄어든 것으로 정맥내 초음파 검사 결과 확인됐다(그림5). 그라프트에 대한 처치는 체외에서 실시되기때문에 안전성이 높다고 한다. 앞으로 좀더 규모가 큰 제3상 시험이 실시될 것이다』(시노야마 원장).
2만명 규모로 스타틴 효과 검증한 HPS시험/글래스고우 대학의 IONA시험
또, 심혈관계 질환의 위험이 높은 환자 2만여명을 심바스타틴 1일 40mg과 플라세보군으로 나누어 5년간 추적한 대규모 무작위 임상시험 HPS(The Heart Protection Study), 만성 안정 협심증에 대한 항협심증제 니코란딜의 효과를 검토한 IONA (Impact of Nicorandil in Angina) 시험도 중요한 스터디였다.
HPS에서는 심바스타틴군에서 주요한 혈관성 이벤트가 3분의 1이 감소한다는 매우 좋은 결과가 얻어졌다. 시노야마 원장은 『특히 관심을 끄는 내용은 콜레스테롤 수치가 높든지 낮든지 상관없이 콜레스테롤 수치를 저하시키는 스타틴약이 효과적이었다는 사실』이라고 지적하고 있다.
대상환자는 관상동맥질환, 당뇨병, 고혈압증 그리고 기타 폐색성 동맥질환과 여러 분야에서 모두 스타틴이 심장보호 작용을 하는 것으로 나타났다. 5,000명이 넘는 여성환자가 포함돼 있었다는 점도 대규모 임상시험으로선 처음이다.
이 스터디에서는 또 비타민 E, C 등의 비타민제를 이용한 항산화 작용도 검토됐다. 하지만, 임상적 유효성이 전혀 나타나지 않았고 유해하다는 증거도 얻을 수 없었다.
IONA시험은 세계적으로도 관질환의 발병률이 높은 스코틀랜드에서 글래스고우대학을 중심으로 고위험의 안정 협심증 5,126명을 대상으로 실시되었다.
일본에서 개발된 니코란딜은 관상동맥질환에 다양하고 적극적인 작용을 가진 것으로 알려져 있다. K＋채널의 활성화, 질산제작용, 혈관확장작용, 허혈성 프리콘디셔닝의 항진에 따른 심보호작용 등이 지적되고 있다.
그러나, 실제로 노작성 협심증의 예후를 얼마나 개선시킬지에 대해 검토한 데이터는 충분하지 않았다.
그러나 IONA시험을 통해 1차 엔드포인트인 「관상동맥 질환사＋비치사적 심근경색＋흉통으로 인한 입원」을 합친 발생률은 실약군에서 17% 유의하게 저하해(그림6), 니코란딜이 주요한 관상동맥 이벤트를 예방하는 것으로 밝혀졌다.
재협착예방에 대한 트라니라스트 효과는 부정적
한편, 이번 해에 발표된 연구 중에는 부정적이거나 부정적에 가까운 결과가 나타난 연구도 상당히 포함돼 있었다.
특히 관심을 모았던 연구가 PTCA 후의 재협착 예방에 대한 트라니라스트의 효과를 검증한 PRESTO(Prevention of Restenosis with Tranilast and its Out-come) 시험이었다.
트라니라스트는 in vitro의 계에서 혈관 평활근의 유주(遊走)와 내막의 비후를 억제하는 것으로 증명됐다.
원래는 알레르기성 질환 및 켈로이드의 약제이지만 상기한 작용에 주목하여 일본에서 몇 년전에 255명을 대상으로 PTCA 후 또는 스텐팅 후 아텔렉토미 후의 재협착 예방효과를 검토한 TREAT시험이 실시되어 600mg/일 투여군에서 재협착을 유의하게 억제한다는 결과를 얻을 수 있었다.
PRESTO시험은 이러한 기존의 결과를 1만 1,500명의 환자에서 검토한 연구다. 재협착 예방에 관한 임상시험에서는 최대 규모의 시험이다. 그러나, 결과는 유감스럽게도 기대에 못미치게 끝났다.
실약군은 저용량(600mg/일)군과 고용량(900mg/일)군으로 무작위로 나누어 1~3개월간 계속 투여했지만, 9개월 후의 평가에서 1차 엔드포인트인 「사망＋심근경색＋허혈에 의한 표적 혈관 재혈행 재건방법(TVR) 시행」의 누적 리스크는 실약군과 플라세보군에서 15.4%~16%로 거의 차이가 나타나지 않았다(표).
시노야마 원장은 이러한 대규모 임상시험에 대해 『일본의 경우 이러한 해외의 임상시험은 에비던스가 부족한 우리에게는 매우 매력적이지만, 이러한 결과를 그대로 답습하는 것은 문제』라고 지적한다. 심혈관이벤트로 인한 일본인의 사망률이 매우 낮다는 것이 그 이유다.
『일본의 임상시험을 보면, 예를 들면 작년에 발표된 MUCHA(Multi center Carvedilol Heart failure dose Assessment) 스터디에서는 NYHA IIm~III도의 만성 심부전환자 173례중, 카베딜롤에 의한 최장 14개월간 보충한 결과, 사망은 불과 4명에 그치고 있다.
또, 작년 3월 일본순환기학회에서 발표된 ARCH(Assessment for Response with Candesartan in Heart failure) 시험에서도 NYHA II~III도의 만성 심부전 환자 195명을 대상으로 ARB의 효과를 24주동안 관찰한 결과, 사망은 칸데살탄군에서 2명, 플라세보군에서 3명이었다.』
이번 AHA에서 시노야마 원장이 발표한 EPOCH(the Effect of Pimobendan on Chronic Heart failure) 시험에서도 구미(歐美)에서 심부전 환자에 금기로 하는 강심제인 피모벤단의 만성 심부전에 대한 유효성을 밝혔는데, 1년간의 보충에서 대상환자 276명 중 사망은 2명이었다.
대상수는 적지만 차츰 모여지고 있는 이러한 에비던스를 토대로 시노야마 원장은 『일본인과 백인에서는 심혈관질환의 병태가 다르다. 사망수도 매우 적고, 매우 적은 약제량으로도 효과가 잘 나타나고 있다. 여기에는 분명히 인종차가 존재한다고 생각된다. 따라서 일본에서의 스터디는 해외의 스터디와 같이 사망을 엔드포인트로 설정하는 것은 현실적이지 못하다. QOL의 개선을 엔드포인트로 해야 한다』고 설명한다.
또한 앞으로는 게놈 분석에 근거한 SNPs(1염기다형)의 검토도 임상시험에 포함시켜 개개인에 맞는 최적의 치료를 고려해야 한다고 지적했다.
| 그림4. REMATCH시험에서의 좌실보조인공심장의 효과 |
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| 그림5. PREVENT II 시험에서의 효과 |
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| 그림6. IONA 시험에서의 1차 에드포이트(관상동맥질환사+비치사적 심근경색+흉통에 의한 예정의 입원)의 이벤트 회피율 |
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| 표. PRESTO시험결과(일차 엘드포인트:주요부작용임상이벤트[MACE] |
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