이 PROGRESS의 전체적인 모습을 좌담회를 통해 알아본다.
참석자
| 日국립순환기병센터 명예총장(사회) | 오마에 테루오 교수 |
| 시드니대학 심혈관질환과 | Bruce Neal교수 |
| 지치의과대학 순환기내과 | 시마다 카즈유키 교수 |
| 카나자와의과대학 신경내과 | 히로세 겐지로 교수 |
PROGRESS 연구는 10개국 172개 시설 6,105명의 환자가 참가한 대규모 국제적 공동 연구다. 이번 좌담회에서는 이 연구의 메니지먼트 위원인 오마에 테루오 교수를 중심으로 순환기, 신경내과 교수 그리고 이 연구의 진행을 담당한 오스트레일리아의 닐 부르스 교수와 PROGRESS에 대해 이야기를 나누어 보았다.
| 뇌졸중 감소에 대해서 PROGRESS 연구의 제일 목표는, 「perindopril(Acertil, 세르비에)을 기초 치료약제로 한 강압요법」을 기존 치료에 추가시켜 뇌졸중 기왕례의 뇌졸중 재발억제 가능성을 검토하는 것이었다. 결과는, 4년간의 치료기간중에 뇌졸중 재발 빈도는 실약군이 플라세보군에 비해 28%적었고 그 차이는 유의한 것으로 나타났다. |
시작 당시 혈압이 정상혈압인 환자도 뇌졸중 재발 줄어
오마에 맥마흔 교수와 찰머스 교수에 의해 PROGRESS의 결과가 처음으로 학회에 보고되었습니다만, 아시는 바와 같이 뇌졸중 재발에 대한 강압요법의 유용성을 이만한 규모로 검토한 이중맹검시험은 PROGRESS가 처음입니다.
이번 시험에서 가장 중요한 지견이 있었다면 무엇이라고 생각하십니까.
Neal 치료 시작 전의 혈압과 상관없이 perindopril을 기초 치료약제로 하는 강압요법군(perindopril군)에서 뇌졸중 재발이 감소했다는 점입니다. Perindopril군에서는 고혈압환자 뿐만이 아니라 정상혈압 범위에 있는 사람도 플라세보군에 비해 뇌졸중 재발이 감소했습니다.
시마다 「치료전의 수축기혈압(SBP)＜140mmHg」(그림1)군의 평균치는 어느 정도였습니까.
Neal 평균은 125mmHg였습니다.
시마다 지금까지의 상식에서 보면 상당히 낮은 수치인데요.
오마에 이번 시험에서 중요한 점이 바로 이것입니다. 우리의 지금까지의 「상식」을 바꿔야 한다는 것인데요.
Neal 그렇습니다. 그러나 「상식」을 바꾸기란 대단히 어렵습니다. 「뇌졸중 기왕례의 혈압을 너무 내리면은 좋지 않다」고 많은 의사들이 믿어왔기때문입니다.
이뇨제와 병용해 유효성 더 높여
시마다 Perindopril 단독군과 indapamide 병용군의 비교는 어땠나요.
Neal 병용군쪽이 높은 효과를 얻었습니다. Perindopril 단독군에 의한 강압효과(플라세보와의 차이)는 5/3mmHg, Indapamide 병용군에서의 강압효과는12/5mmHg였습니다.
강압시에도 뇌혈류 유지
시마다 뇌혈관 장애환자의 혈압을 많은 의사가 낮추지 못하고 있는데요, 그 하나의 이유로서 「지나친 강압이 뇌관류압의 저하가 뇌혈류량을 감소시켜 부작용을 유발시킨다」는 우려때문이라고 생각합니다. 이 점에 대해서는 어떻게 생각하십니까.
Neal 양쪽 군의 내약성은 동등했습니다. Perindopril군의 순응도는 87%로 플라세보군(88%)과 거의 동일했습니다(그림2).
또 PROGRESS에서는 SBP를 3개군(「≥160mmHg」, 「140~159mmHg」, 「＜140mmHg」), 확장기혈압(DBP)도 3개군(「≥95mmHg」, 「85~94mmHg」, 「＜85mmHg」)으로 나누어 검토했지만, 부작용 출현에 차이는 없었으며, 또 치료 순응도도 각 군 모두 양호했습니다.
히로세 우리가 알고 있는 것은 다음과 같은 시나리오입니다. 고혈압환자나 뇌혈관장애환자에서는 뇌혈류의 자동조절기능이 장애를 받게 됩니다. 따라서 이러한 증례의 강압에 관해서는 지나치게 낮아지지 않도록 해야 한다는 것이죠.
Neal 이와관련한 부정적인 에비던스가 이번 PROGRESS에서 얻어졌습니다.
히로세 Perindopril에는 뇌졸중환자의 뇌혈류를 감소시키지 않는다는 데이터(그림3)가 보고됐습니다. 이번 PROGRESS에서는, perindopril군에서 「치료를 통해 뇌혈류의 자동조절기능의 범위가 정상화 또는 낮은 수치에 있었을 가능성」이 있었던 것이 아닐까요. 그렇다면, 이번 결과를 납득을 할 수 있습니다.
오마에 뇌졸중 급성기와 만성기에는 뇌혈류 자동조절기능의 반응을 일으키는 최소 물리량이 다를 수 있습니다. 하지만, 만성기에 혈압을 내릴 경우 어떻게 될지는 아직 충분한 데이터가 없습니다. 그래서 급성기의 지견을 인용하고 있는데요, 하지만 만성기와 반드시 일치한다고는 할 수 없습니다. 또 만성기에 천천히 강압시킬 경우 어느정도 신속하게 내릴 경우와 같지 않을 수도 있습니다.
모든 환자군에게 반영할 수 있는 결과
시마다 시험시작 당시에 강압제를 복용한 환자가 있었습니까.
오마에 한 절반 정도가 ACE억제제가 아닌 다른 강압제를 복용하고 있었습니다.
Neal 아스피린도 75~80%정도 복용하고 있었고, 항응고제를 복용한 환자도 있었습니다.
오마에 뇌졸중 기왕례에 통상적인 치료는 모두 실시한 다음 perindopril군과 플라세보군으로 나눈 것입니다.
Neal 이것이 중요한 부분입니다. PROGRESS시험에서는 「통상」실시되는 치료에 「perindopril을 기초 치료제로 하는 강압요법」을 추가하여 뇌졸중 재발이 더욱 감소되는 것으로 증명되었습니다.
시마다 환자 배경에 유용성의 차이는 없었다지요.
Neal 그렇습니다. 방금 전 치료시작 당시의 혈압 이야기가 나왔습니다만, 이외에도 「연령」, 「성별」, 「인종」, 「당뇨병 합병의 유무」, 「최초 뇌졸중의 병형」으로 나눈 모든 소그룹에서도 뇌졸중 재발이 유의하게 감소됐습니다.
그러니까, 이번 치료는 뇌졸중이나 TIA기왕을 가진 모든 환자에서 고려해야 할 치료라고 말하고 싶습니다. 인용성(tolerance)도 우수합니다. 특히, 표준적인 치료가 확립돼 있지 않은 현재 「뇌졸중 기왕례의 뇌출혈」을 절반으로 감소시킬 수 있었다는 점은 매우 중요하다고 생각합니다.
치료 후 혈압과 뇌졸중 재발 사이「J커브 현상」 안나타나
시마다 역학연구에서는 뇌혈관장애 기왕례에서 일정 수준 이하의 혈압이 되면 뇌혈관 이벤트의 재발이 오히려 증가한다―혈압과 뇌혈관 이벤트 재발률 사이에 J커브가 있다―라는 주장도 있었습니다만, PROGRESS 시험에서는 이러한 상관관계는 볼 수 없었다는군요.
Neal 그렇습니다. 강압요법에 의한 J커브 현상은 인정되지 않았습니다. 원래 이들 역학연구는 일정 수준 이하의 혈압수치와 뇌졸중 재발증가에 상관관계가 있다는 점만 인정했을 뿐입니다. 혈압 저하가 뇌졸중을 증가시키는 것인지, 뇌졸중 발병례에서 혈압이 낮아졌는지에 대한 인과관계를 역학연구는 밝혀내지 못했습니다.
그러나 PROGRESS시험은 적극적인 강압을 통해 뇌졸중 재발 위험이 감소한다는 사실을 프로스펙티브하게 증명했습니다. 뇌졸중 기왕례에 대한 「지적(至適)혈압치」를 밝히는 시험이 아니기 때문에 「지적혈압」의 수치를 나타낼 수 없습니다만 우리가 「지적」이라고 생각하던 수치보다 상당히 낮은 수치라는 사실은 밝혀졌다고 봅니다.
오마에 저도 140/90mmHg보다 낮은 수치임이 밝혀졌다고 생각합니다.
| 「치매·인지기능 저하」에 대해 뇌졸중은 비치사적이라 해도 「일상생활능력의 저하」, 「치매?인지기능저하」를 초래하면, 환자 본인의 QOL 은 물론 가족들의 부담도 커져 문제가 된다. PROGRESS시험에서는, 뇌졸중 재발환자에서의 「치매」와「중증의 인지기능저하」의 출현이 perindopril군에서 유의하게 억제되고(그림4), 또 전체 환자를 대상으로 검토해도 「일상생활능력의 저하」 역시 유의하게 억제됐다. |
「치매나 인지기능저하 초래하는 뇌졸중 줄어」
시마다 PROGRESS에서, 뇌졸중 비발병군에서는 perindopril군과 플라세보군 사이에 「치매」내지 「중증의 인지기능저하」발생과 관련하여 유의차는 나타나지 않았습니까.
Neal 강압요법에 의한 「치매?인지기능저하」억제는 아직 증명돼 있지 않습니다. 유일하게 2,418례를 2년간(중앙치) 추적하여 32례의 치매 발병을 확인한 Syst-Eur시험의 서브스터디가 강압요법에 의해 억제시킬 수 있음을 시사했을 뿐입니다(Lancet 1998;352:1347). 하지만 발생수?추적기간 모두 충분하다고 할 수 없습니다.
시마다 뇌졸중 재발에서는 perindopril군에서 「치매」, 「중증의 인지기능저하」가 모두 유의하게 줄어들었는데요, 어떠한 기전이 작용했다고 생각하십니까.
히로세 혈관성 치매의 약 95%는 라크나 경색에 의해 발생합니다. 따라서 perindopril군에서는 라크나 경색이 감소했을 가능성이 있습니다.
오마에 Perindopril군의 재발 뇌졸중 중증도가 플라세보군에 비해 경도였다고는 할 수 없지 않습니까.
Neal 그렇습니다. 「치매나 인지기능의 저하를 초래할 것같은 뇌졸중」이 perindopril군에서 감소했다고 생각한다는 이야깁니다.
| 심혈관보호 작용에 대해서 |
시마다 순환기 전문의로서 주목하고 싶은 것은, 2차 평가항목인 「심혈관계 사고발생률」, 특히 「비치사적 심근경색」의 38%라는 감소율(vs 플라세보군)입니다. 이 정도의 감소를 처음부터 예상하고 있었습니까.
Neal 아니요 예상 이상의 감소였습니다.
시마다 HOPE시험에서의 심근경색 감소가 플라세보군에 비해 20%였기 때문에 상당히 큰 감소율이라고 생각하는데요.
Neal HOPE시험의 결과 등을 고려하면, 확실히 perindopril에는 강압 이외에도 심보호 작용이 있다고 생각됩니다.
히로세 심보호 뿐만이 아니라 뇌졸중 재발 억제관점에서도 강압의 안정성, 즉 약제에 의한 강압작용이 지속된다는 측면도 고려해야 하지 않을까요.
오마에 그 점은 매우 중요합니다.
시마다 말씀하신대로입니다. Perindopril은 강압작용 지속성의 지표인 T/P rate도 높고(=지속성이 높다), 24시간 안정된 강압작용을 얻을 수 있다고 생각됩니다(그림5).
| 향후의 전망 |
뇌혈관장애 기왕례의 혈압 컨트롤에 관한 최초 에비던스
오마에 PROGRESS시험의 가장 큰 의의는, perindopril을 기초 치료제로 하는 강압요법을 이용한 뇌졸중 2차 예방이, 1차 예방과 동등하거나 그 이상으로 유용하다는 점을 분명히 밝힌 점이라고 생각합니다.
Neal 지금까지 뇌졸중 2차 예방에서 강압요법 유용성을 검토한 시험은 4건이 있었습니다만, 대상례를 모두 합쳐봐야 1,000례도 안되는 소규모시험이었습니다.
오마에 이러한 연구에서 얻어진 지견으로는 임상가들을 납득시키기에는 역부족이겠군요.
Neal 그렇습니다. 그러나 PROGRESS시험은 다릅니다. 확실한 에비던스가 있기 때문에 임상가가 만성기 뇌졸중 환자의 치료를 재고하는 기초가 될 수 있습니다.
순환기과와 신경내과 공동작업
오마에 또다른 중요한 점은 이 시험이 순환기과와 신경내과의 공동작업에 의해 실시됐다는 점입니다.
뇌졸중의 1차 예방에 관해서는 순환기 영역, 발병 후에는 신경내과 의사가 진찰하는 것이 일반적입니다. 이런 의미에서는 뇌졸중 기왕례의 혈압 컨트롤 문제는 양쪽 틈새에 있는 과제라고 할 수 있습니다.
저는 이전부터 「뇌졸중」은 이 2개 과가 공동으로 연구해야 한다고 생각하고 있었습니다.
PROGRESS 지견을 임상가와 얼마나 공유할까
Neal PROGRESS의 대상은 뇌졸중 후 만성기에서 안정돼 있는 환자였습니다. 대부분의 경우, 이러한 환자는 신경내과, 순환기 모두 진찰하지 않고 있다고 생각됩니다. 즉 GP(개업의)가 진찰하는 환자가 그 대부분이라고 생각됩니다. 이러한 상황에서 어떻게 하면 PROGRESS시험에서 유용성이 증명된 강압요법을 실시할지 궁금합니다.
오마에 전에는 신경내과의사와 순환기의사에서 혈압관리와 관련한 의견이 반드시 일치하지 않았습니다. PROGRESS시험의 결과를 에비던스로 하여 의견 일치를 형성해 나가야 한다고 생각합니다. 또, WHO/ISH 가이드라인에서는 뇌졸중 기왕례의 혈압관리에 대한 기재사항이 부족했습니다. 지금까지 에비던스가 없었기 때문에 당연한 일이라고 봅니다만, 이를 계기로 다음번 개정에서는 뇌졸중 기왕례에 대한 혈압 컨트롤의 권고 내용은 바뀌리라고 봅니다.
Neal 저도 그렇게 되길 바라고 있습니다.
오마에 바쁘신 중에 참석해 주셔서 감사합니다.