새 가이드라인안은 관동맥질환 발병의 절대 위험도에 근거하여 각 환자에게 즉각 대응할 수 있는 완전히 새로운 진료 지침의 확립을 목표로 하고 있다. 이 위원회 위원장이고 새 가이드라인안의 정리를 담당한 카나자와대학 제2내과 마부치 히로시 교수로부터 그 골자와 목적에 대해서 들어보았다. 아울러 이 위원회 위원이자 에구사겐지 클리닉 에구사겐지 원장에게 향후 논의의 최종결론을 중심으로 들어보았다.
| 그림.1 시험기간(6년) 동안의 평균지질치와 관이벤트(초발예방군: 4만 2,360례) |
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일본 독자적인 역학연구 참고해 고지혈증 진단 기준 제안
고지혈증에 대한 일본의 가이드라인은 1987년에 일본동맥경화학회 컨센서스 컨퍼런스에서 제시된 진단 기준치가 최초다. 혈청총콜레스테롤(TC)치 220mg/dL, 혈청 트리글리세라이드(TG)치 150mg/dL, HDL 콜레스테롤(HDL-C)치 40mg/dL가 치료시작의 기준으로 나타났다.
이것은 아주 선구적인 제안이었지만, 그 근거가 되는 에비던스는 거의 없었다. 이어 97년에 설정된 현행 가이드라인은 그리 많지는 않지만 일본에서의 역학연구 에비던스에 근거하여 TC 220mg/dL이상, LDL 콜레스테롤(LDL-C) 140mg/dL이상을 고 콜레스테롤(C)혈증, TC 200mg/dL미만, LDL-C 120mg/dL미만을 C치 적정단계, TC 200~219mg/dL, LDL-C 120~139mg/dL를 경계단계, TG 150mg/dL이상을 고TG혈증, HDL-C 40mg/dL미만을 저HDL-C혈증으로 하고 있다.
새 가이드라인에서는 스크리닝을 위한 고지혈증진단 기준치로서 TC 240mg/dL이상을 고TC혈증, 220mg/dL이상을 경계역고TC혈증, LDL-C 160mg/dL이상을 고LDL-C혈증, 140mg/dL이상을 경계역 고LDL-C혈증, HDL-C 40mg/dL미만을 저HDL-C혈증, TG 150mg/dL이상을 고TG혈증으로 하고 있다(표1).
이 근거가 된 것이 일본 최초의 전국 다시설 전향적 시험인 J-LIT(Japan Lipid Intervention Trial)의 성적이다.
1994년에 시작된 J-LIT는 TC치 220mg/dL이상인 35~70세 남성과 폐경 여성 5만 1,321례에 HMG-CoA 환원효소저해제 심바스타틴 5mg/일을 투여하여 6년간 혈청 지질의 변화와 관이벤트의 발병을 전향적으로 추적 조사한 것.
일본 독자적인 역학연구로 유명한 히사야마마치 연구가 1 지역에 한정돼 있는데 반해 일본 임상의 6,500명 이상이 참가한 이 시험은 일본의 전체를 대상으로 한 최초의 대규모 시험이다.
등록증례 중 등록시에 허혈성심질환의 기왕이 없었던 최초 예방군 4만 2,360례의 시험기간 중 관이벤트 발병위험은 TC 240mg/dL이상, LDL-C 160mg/dL이상, HDL-C 40mg/dL이하, TG 300mg/dL이상으로 유의하게 높아지는 것으로 밝혀졌다(그림1).
현행 가이드라인에서 일본인의 혈청 C치와 허혈성심질환의 상대 위험도를 검토한 커브(curve)에서 TC 240mg/dL는 상대 위험도가 200mg/dL의 2배가 되는 레벨이다. 현재의 진단 기준치 220mg/dL에 비해 설정 근거가 좀더 확실해졌다고 말할 수 있다.
| 표.1 스크리닝을 위한 고지혈증 진단 기준치(동맥경화회 진료 역학위원회 원안) |
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| 표.2 현행 가이드라인에 의한 고콜레스테롤혈증환자의 관리기준 |
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| 관동맥질환: 1)심근경색 2)협심증 3)무증후성 심근경색(허혈성심전도 이상등) 4)관동맥조영으로 유의 협착을 보이는 경우 기타 위험 인자: 1)가령(남성:45세 이상, 여성: 폐경후) 2)관동맥질환의 가족력 3)흡연습관 4)고혈압(140and/or 90mmHg이상) 5)비만(BMI 26.4이상) 6)내당능이상(일본당뇨병학회기준:경계형, 당뇨병형) |
관위험 인자의 중적을 고려해 관리기준 확대
관이벤트 발병에는 고LDL혈증, 저HDL혈증 외 흡연, 고혈압, 당뇨병, 가령 등이 주요 위험인자가 된다는 사실이 많은 역학적, 임상적 에비던스에서 밝혀지고 있다.
현행 가이드라인은 이를 기초로 하여 고지혈증환자를 관동맥 질환의 유무와 다른 위험인자의 유무에 의해 A, B, C 3개 군으로 나누어 각각의 관리기준을 정하고 있다(표2).
그러나, 이 가이드라인에 의하면 대부분의 고지혈증환자는 B군에 속하게 되기때문에 특히 B군의 설정이 문제라고 마부치 교수는 지적한다. 『예를 들면 당뇨병이나 고혈압도 없고, 남성이면 단순히 45세 이상이라는 사실만으로 콜레스테롤치를 200 이하로 해야 한다는데 대해 임상가의 상당수는 위화감을 가지고 있는 것같다.』
그래서 새 가이드라인에서는 위험인자의 중적(重積)에 따라 B군을 4개군으로 층별화하고, J-LIT의 데이터에 근거해 상대 위험을 산출하여 환자의 카테고리별로 지질관리 목표치를 나타냈다(표3).
가령(남성 45세 이상, 여성 55세 이상), 당뇨병, 고혈압, 흡연 중 당뇨병 이외의 위험 인자를 1개 가지고 있는 B1군의 상대위험을 1이라고 한다면, 당뇨병을 포함한 위험인자를 2개 가진 B2군의 위험은 B1군의 3배가 되고, 또 B3, B4, 관질환 기왕이 있는 C군과 상대위험이 배로 증가한다.
이로 인해 지질관리 목표치가 동일한 그룹에서도 치료의 긴급도가 분명히 다르고, 한편 B4군은 치료 긴급도는 다르지만, C군과 동등하게 취급해야 할 일이 나타났다.
| 표.3 환자카테고리별 관리기준(위원회원안) |
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| *지질 이외의 관위험인자: 연령(남성 ≥ 45세 여성 ≥ 55세), 고혈압, 당뇨병, 흡연 **높을수록좋다 ***당뇨병이 있다면 B2이상으로 한다 |
관이벤트 발병의 절대위험 중시
또 이번 가이드라인이 기존과 가장 다른 점은 관이벤트 발병의 절대 위험을 중시하고 있다는 사실이다.
현행 가이드라인이 주로 참고하는 성적은 1986년에 보고된 미국의 MRFIT(Multiple Risk Factor Intervention Trial)의 결과다.
MRFIT는 35~57세의 남성 36만 1,662명을 대상으로 하여 TC치와 사망률의 관계를 6년간 추적조사한 것으로, TC 200mg/dL에서의 관동맥 질환 발병의 상대위험을 1이라고 하면, 220mg/dL에서의 상대위험은 1.5배, 250mg/dL에서는 2배가 된다. 이것은 일본의 몇몇 횡단연구의 성적과 매우 일치하는 패턴을 나타낸다(그림2).
그러나, 상대위험은 상기한 것과 같이 서구나 일본 모두 거의 동등한데, 관동맥질환의 실제 발병빈도는 크게 다르다.
예를 들면 1995년에 보고된 Vershuren 등의 조사에 의하면, TC치가 20mg/dL증가하는데 따른 관동맥질환 발병의 상대위험은 미국이 1.15이고 일본은 0.96으로 큰 차이 없다. 하지만 TC치 210mg/dL에서 25년간의 관동맥질환 발병빈도는 미국 12%에 대해서 일본 4%로 3배의 차이가 난다고 지적되고 있다.
또, 30~74세 남녀 5,573명을 12년간 추적조사한 프래밍검 심장연구에서는 관찰기간 중의 관이벤트 발병수는 385례로 보고되고 있다.
한편, 35~70세 남녀 5만 1,321명을 6년간 추적한 J-LIT의 성적에서는 관찰기간 중 관이벤트 발병수는 319례로 2개 연구의 추적대상과 관찰기간을 매칭시키면, 미국과 일본사이에서 관동맥질환 발병의 절대 위험은 4배 이상의 차이가 난다.
이러한 에비던스가 밝혀졌다는 사실에서 이번 가이드라인에서는 관동맥질환 발병의 상대위험이 아니라 절대위험에 근거하여 일본 독자적인 데이터를 통해 주요한 관위험인자를 모두 감안하여 각 환자에 즉각적으로 대응할 수 있는 가이드라인의 설정을 목표로 했다.
유럽의 동맥경화학회, 심장병학회, 고혈압학회의 합동 가이드라인은 프래밍검 심장연구와 각 임상시험을 기초로 산출한 관동맥질환 발병의 절대 위험에 근거하여 환자 한명씩에 적응할 수 있는 차트를 설정해 놓고 있다.
각 환자에 대응하는 차트 작성
새 가이드라인에서 가장 주목되는 것은 유럽의 차트를 참고로 독자적 연구를 하여 환자 한명씩의 절대 위험을 한눈에 알 수 있는 차트를 작성한 점이다.
차트는 환자를 남녀별로 관질환 기왕이 없는 최초 예방군과 관질환 기왕이 있는 재발예방군으로 나누어 각각 55세 미만, 55~59세, 60~64세, 65~70세의 연령별 그룹마다 세로축에 LDL-C치, 가로축에 HDL-C치를 놓고 있다.
당뇨병, 고혈압, 흡연의 3개 주요 관위험인자의 유무에 따라 해당하는 부분의 세로축과 가로축 교차점의 숫자가 그 환자의 관이벤트 절대위험을 보여준다.
절대위험의 수치는 J-LIT의 성적을 기초로 산출돼 있다. 따라서 1,000명 중 6년 동안 치사성 또는 비치사성 심근경색, 돌발적인 심장사 혹은 협심증을 일으킨 환자수에 따라 6개의 범위로 층별화하여 각각 분류시켰다.
치료목표 지질치는 환자 마다 달라
이렇게 층별화한 차트는 앞서 다룬 것처럼 마음대로 조건을 바꿔 치료전략을 검토하거나 치료효과를 판정할 수 있을 뿐만 아니라 치료의 비용효과도 매우 간단하게 요구할 수가 있다.
비용효과는 NNT(number needed to treat), 한번의 이벤트를 완전하게 저지시키는데 몇 사람의 환자를 치료하면 좋을것인가라는 개념으로 나타난다.
예를 들면, 절대위험이 6인 경우 1명의 이벤트를 예방하는데는 166.7명(1,000/6명)을 치료해야 한다. 바꿔 말하면 스타틴제를 160명 이상으로 투여해도 1명 밖에 구명할 수 없다는 것이다. 게다가 스타틴제에 의한 이벤트 감소율은 약 3분의 1로 되어 있으므로, 그 점을 감안하면 실제로는 480명을 치료해야 한 된다.
그러나, 처음 예방군에 속하는 65세 이상의 남성으로 LDL-C 200mg/dL, HDL-C 30mg/dL라면 절대위험은 265, NNT는 3.8명으로 계산되기때문에 이 경우는 매우 효율이 좋다. 따라서 전자의 경우에는 우선적으로 생활 지도가 타당하지만 후자는 스타틴제를 투여해야 한다고 판단할 수 있다.
현행 가이드라인에서는 LDL-C 120mg/dL미만을 적정단계, H DL-C 40mg/dL미만을 저HDL-C혈증으로 하고 있지만, 차트에 의하면, LDL-C 120mg/dL, HDL-C 50mg/dL의 처음 예방군의 남성은 55세 미만에서는 흡연을 해도 흰색의 안전 구역의 범주에 있지만, 65세 이상이 되면 동일한 조건이라도 다른 범주에 들어간다. 이것은 동일한 환자라도 지질의 적정단계는 변동한다는 사실을 보여준다.
이에 대해 마부치교수는 『지질의 적정단계나 정상단계를 객관적인 수치로 나타내기는 어렵다. 이러한 의미에서 지질의 지표나 치료기준치를 각 환자의 배경이나 조건을 도외시하여 일률적으로 나타내는 것은 시대착오라고 할 수 있다. 앞으로는 우리가 제안한 방법을 이용하여 각 환자에 대한 지질 적정단계를 찾는 노력, 바꾸어 말하면 테일러 메이드(tailor maid) 의료가 필요해질 것』이라고 말하고 환자 스크리닝을 한 후에는 곧바로 차트에서의 검토하는 것이 현실적이라고 지적하고 있다.
교수는 또 동맥경화성 질환과 같은 다인자성 질환에서는 항상 다양한 위험인자의 중복을 고려할 필요가 있기때문에 가까운 장래에 혈압, 혈당치, 비만도 등도 추가한 차트가 등장할 것으로 기대된다고 말한다.
진단 기준치 220mg/dL→240mg/dL 어떻게 인식할 것인가
가이드라인은 위원회에서 조차도 논의를 거듭한 끝에 이사회의 승인을 얻어 올해 안이라도 현행 가이드라인으로 바뀌는 고지혈증관리의 새로운 가이드라인으로서 정식으로 발표될 예정이라고 한다.
그럼 향후 좀더 논의가 심화될 것으로 기대되는 것은 어떠한 점일까.
이번 위원회 안의 기초가 된 J-LIT에 대해서 컨트롤군이 설정돼 있지 않고, 단일 약제를 사용한 한쪽으로 치우친 연구라는 등의 비판이 일부 있는 것은 사실이다.
이에 대해 마부치교수는 『확실히 J-LIT는 심바스타틴 1제만을 사용했지만, 심바스타틴의 효과를 검토하는 것이 목적은 아니기 때문에, 플라세보나 컨트롤군의 설정은 필요없었다. 이 연구는 요컨데 스타틴제를 투여하여 지질레벨을 일정한 수준까지 내린 후에 무엇이 일어날지를 추적한 역학연구라는 점을 이해해 주었으면 한다』고 말한다.
가이드라인의 기본이 되는 데이터는 무치료 관찰에 의하는 것이 바람직하다는 지적도 있지만, J-LIT의 등록환자 중 상당수는 등록시의 TC치가 270mg/dL대이고, 동교수는 이것을 치료도 안하면서 장기간 관찰하는 것은 윤리적으로 문제가 있어 앞으로는 개입시험으로서의 역학연구가 주류가 될 것이라고 말하고 있다.
또, 위원회 멤버의 1명인 에구사겐지 원장은 현재 시작한 대규모시험에서 TG를 저하시키고 혈액응고의 항진을 억제시킨다는 에파데이르를 이용한 JELIS(Japan Epadeal Lipid Intervention Study)나, 프라바스타틴 투여군과 식사 요법군을 비교하는 대규모 시험도 진행중인 것, 최근 프라바스타틴을 이용해 관이벤트와 뇌경색의 발병 억제 효과를 검토한 임상시험 KLIS(Kyushu Lipid Intervention Study)가 종료된 사항 등을 들어 향후 이러한 검토결과가 나오면, 한층 더 상당 방대한 다양한 에비던스가 축적될 것이라고 기대하고 있다.
에구사 원장은 또 고C혈증의 진단 기준치가 220mg/dL로부터 240mg/dL로 높아진 것과 관련해 현행 가이드라인을 기안한 위원 중 1명으로 1997년의 가이드라인 작성시에도 진단 기준치는 240mg/dL로 설정해서는 안된다는 논의가 있었다는 사실을 지적했다.
고C혈증의 진단 기준치를 220mg/dL로 할 경우의 문제점으로서 (1)관동맥질환 사망률이 서구보다 훨씬 낮은 일본에서 서구의 진단 기준치 240mg/dL보다 낮게 설정해야 할 의미가 있는가 (2)서구와 기준이 달라 국제적인 일치성이 부족하다 (3)이 기준으로는 진찰자 대부분이 고C혈증의 범위에 속하기때문에 향후 더욱 증가할 것으로 예상된다─등을 들 수 있었다.
한편, 220mg/dL를 채택하는 장점으로는 (1)당시 미국에서는 TC 240mg/dL는 기준치로서는 너무 높다는 주장이 제기됐다 (2) 일본에서는 이미 의견이 일치된 컨퍼런스에 의한 220mg/dL의 제안이 넓게 정착돼 있어 기준치를 좀 더 높게 설정하는 충분한 근거가 없다 (3)기준치를 240mg/dL로 하면, 220~239mg/dL군이 방치될 가능성이 있다─등을 들 수 있다.
주지하는 바와 같이 이러한 논의는 현행 가이드라인에 기재되어 있다.
에구사 원장은 이번 가이드라인안에서 나타난 관리 기준은 『대략적으로 말하면, 초발(初發) 예방군은 기존보다 여유있게 관리하고 재발예방군은 기존방법대로 실시한다는 것으로, 타당하다고 말할 수 있다. 그 중에서도 위험이 높은 사람과 그다지 엄격한 관리가 필요없는 사람이 있는 등 환자마다 정도가 다 틀리지만, 이 점은 차트를 활용하는 것이 타당하다』라면서 『한편 진단 기준치에 대해서는 역시 오랫동안 220mg/dL에 익숙해진 만큼, 검진현장이나 임상현장에서는 진단 기준치가 20mg/dL 높아지면 상당한 혼란도 예상된다』고 우려하고 있다.
이 때문에 에구사 원장은 지난 1997년 가이드라인 설정시에 있었던 논의나 이번 J-LIT에서 얻을 수 있던 에비던스를 토대로 새로운 진단 기준치의 의의를 명확하게 밝혀야 한다고 지적한다.
| 그림.2 심근경색 발병에 관계하는 주요 위험인자의 비중과 중적에 의한 상대위험의 상승(J-LIT데이터) |
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| 그림.3 성인 및 고령자의 혈청총콜레스테롤치와 관동맥질환의험의 관련 |
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| 표.4 일본의 새 가이드라인안과 미국 가이드라인 ATP III의 비교 |
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위험 인자로서 당뇨병을 어떻게 평가할까
최근, 미국의 고지혈증가이드라인 NCEP(National Cholesterol Education Program) ATP(Adult Treatment Panel ) II가 7년만에 개정되어 새로 ATP III가 발표되었다.
일본의 새로운 가이드라인안의 책정은 물론 미국의 동향과는 완전히 독립된 것이지만, 발표된 ATP III의 지질관리의 가치관이나 수치는 일본의 환자 카테고리별 관리 기준안과 상당히 일치하고 있다(표4).
크게 다른 점은 위험인자로서의 당뇨병의 취급이다. 위원회안이 당뇨병을 합병한 환자는 카테고리 B2 이상의 취급으로 한다고 정한데 대해, ATP III는 당뇨병을 위험인자로서 매우 비중있게 평가하고 있어, CHD-Eq (equivalent)로서 관동맥질환의 기왕을 가진 군과 동등하게 취급하고 있다.
일본의 순환기학회나 당뇨병학회에서도 기본적으로 ATP III와 같은 입장이다.
또 최근 일본당뇨병학회가 향후 당뇨병환자의 동맥경화위험 인자의 관리기준 설정의 참고로서 주목하고 있는 하나의 연구로 큐슈대학 제2내과 그룹에 의한 히사야마마치 주민의 조사를 들수 있다.
이 연구는 뇌졸중, 심근경색의 모두 발병하지 않은 상태의 주민 2,424명을 8년간 추적하여, 당뇨병의 유무 별로 순환기질환 발병에 대한 위험인자의 반응을 일으키는 최소의 물리량을 검토한 것.
LDL-C는 비당뇨병군이 160mg/dL이상이었는데 대해 당뇨병군은 120mg/dL이상으로 나타나 당뇨병환자는 비당뇨병환자에 비해 순환기질환의 위험 상승의 반응을 일으키는 최소 물리량이 낮은 것으로 시사되었다.
한편, J-LIT의 데이터에 근거하여 LDL-C치와 HDL-C치를 일정하다고 했을 경우 심근경색 발병의 상대위험 상승을 초발 예방군에서 보면, 위험인자가 전혀없는 경우를 1로 했을 때 각 위험인자의 비중은 흡연은 1.7, 당뇨병은 2.3, 고혈압은 2.6으로 산출됐다(그림2).
따라서 당뇨병만을 재발예방군과 동등하게 취급할 필요는 없다고 여겨지고 있다.
이러한 배경에서 향후 이 문제에 관해서는 각 학회에서 횡단적으로 의논을 하여 타당한 합의점을 찾아야 한다고 생각된다.
일본 후생성 순환기질환 기초조사(NIPPON DATA)와 국민영양 조사에 의하면, TC치의 기준을 현행 220mg/dL로 하면, 1996년 시점에서 65세 이상의 일본인 고령남성 780만명의 약 20%, 고령여성 1,100만명의 약 35%가 고C혈증으로 예상되고 있으며, 그 수는 약 500만명에 이른다고 지적되고 있다.
고령자, 폐경 여성의 지질 관리 어떻게 할까
그러나, 현행의 가이드라인은 원칙적으로 20~65세까지를 대상으로 하고 있기 때문에 고령자의 지질관리에 대해서는 별도로 장수과학종합연구 「노년자의 동맥경화치료 가이드라인 작성에 관한 연구」에 의해 고령자용 고C혈증치료 가이드라인 작성도 시도됐었다.
이에 따르면, 고령자에서도 고C혈증의 진단기준은 현행 가이드라인의 진단기준치와 다르지 않지만, 65세 이상 75세 미만 고령자의 치료적응 기준에 관해서는 성인의 경우보다 약 20mg/dL높아야 한다는 주장이 제기되었다.
이 근거가 된 것은 관질환 사망률을 1980년부터 14년에 걸쳐서 전향적으로 조사한 NIPPON DATA의 성적이다.
이에 의하면, TC 200mg/dL 이상의 상대위험은 오히려 65세 이하의 성인이 고령자보다 높고, 성인에서 상대위험이 1.5배가 되는 TC치는 220mg/dL인데 반해, 고령자에서는 240mg/dL로 약 20mg/dL의 차이가 있는 것으러 나타났다(그림3).
현재, 연구반은 J-LIT의 데이터도 참고하여 고령자를 자세히 분석하고 있으며 2~3년내에 결론이 나올 것이라고 한다.
한편, 폐경 여성에 관해서도 종래 기초가 되는 데이터는 비교적 적었지만 이번 J-LIT에 의해 명확한 에비던스가 나타났다.
폐경 여성은 에스트로겐의 결핍으로 TC치가 매우 분명하게 상승하지만, 관이벤트 발병의 절대위험은 남성보다 훨씬 적다.
그러나, 심근경색 발병의 절대 위험을 위험인자와 대응시켜 검토하면 남성에서는 초발 예방군과 재발 예방군에서 분명한 차이가 나타나지만, 여성에서는 초발 예방군이 있는 그룹은 재발 예방군보다 오히려 더 위험한 것으로 나타났다(그림4).
실제로 폐경 여성의 차트에서는 재발 예방군의 55세 미만과 55~59세의 군은 환자수가 적어 분석이 불가능해 공백이 되고 있다.
그런데 여성의 초발 예방군에서 가령, 흡연, 고혈압, 당뇨병과 주요한 위험인자를 모두 가지고 있을 경우에는, 재발예방 수준으로 취급해야 한다는 사실이 분명해진다.
그런데 최근 관동맥질환의 예방이라는 관점에서는 TC치와 LDL-C치는 낮으면 낮을수록 좋다고 여겨지고 있다. 에구사 원장은 이 점에 관해서도 『차트를 참고로 하면 각 증례의 목표치를 판단할 수 있다. 그러나 일반인에 대한 계몽차원에서 환자의 대다수를 차지하는 중·고령 남녀의 대략적인 목표치는 정리해 볼 필요가 있다』라고 말하고 있다.
| 그림.4 위험인자의 중적과 관동맥질환발병의 절대위험의 관련(J-LIT) |
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