예후나쁜 아스페르기루스증
심재성진균증 또는 내장진균증에 대해 현재 사용가능한 항진균제는 암포테리신B(AMPH-B), 플루코나졸(FLCZ), 이트라코나졸(ITCZ), 플루시토신(5-FC), 미코나졸(MCZ)로 한정돼 있다. 그중에서도 주로 이용되는 AMPH-B, FLCZ, ITCZ에 대해서는 독성, 항균력이나 체내동태의 문제 등 개선해야 할 점이 있다.
아스페루질루스증은 심재성진균증 중에서도 특히 예후가 나쁘고 현재 가장 문제가 되고 있다. Denning(1996년)에 따르면, 폐(肺)아스페르질루스증에 의한 사망률의 평균은 55~99%, 중추신경계 아스페르질루스증은 면역부전환자의 경우 86~100%로 매우 높은 사망률을 보이고 있다.
구미에서는 일본에 앞서 AMPH-B의 리포솜제제, 지질제제가 3종류 개발·사용돼 그 임상적 유효성이 평가됐다. Walsh등의 보고에 따르면, AMPH-B의 리포솜제제는 아스페르질루스증 등의 진균증에 대해 유효 25%, 약간 유효 32%이다. 이 성적은 기존의 AMPH-B보다 약간 좋은 정도에 불과한반면 비용이 매우 높아 구미에서는 큰 문제가 됐다. 주로 아스페르질루스증을 타겟으로 하여 현재 새로운 항진균제가 몇개 개발되고 있다. 그중에서도 voriconazole (UK-109, 496)은 트리아졸계 중에서도 가장 임상에 근접한 것으로 기대되고 있다.
아스페르질루스증 이외에 구미에서 현재 문제가 되는 것은 HIV감염자를 중심으로 증가하는 아졸계 항진균제에 내성을 획득한 칸디다속이고 이것을 타겟으로 한 신약도 개발 중이다.
아졸계로 칸디다증 진행예방
한편 숙주측의 요인에서 보면, 심재성 진균증은 혈액질환, 장기이식한 이후, 암, 만성폐질환, HIV감염 등의 이(易)감염숙주에 일어나는 기회감염증으로 해석할 수 있다. 여기에 항균제사용, 카테터유치, 스테로이드·항암제 등의 위험인자가 추가됨에 따라 다양한 감염증이 발병한다고 할 수 있다.
가장 빈도가 높은 칸디다패혈증에 대해서는 현재 FLCZ와 ITCZ등 아졸계 항진균제를 이용하여 침습성 내장진균증이나 파종형감염으로 진행될 위험을 80%이상 예방할 수 있을 것으로 예상된다. 그러나 아스페르질루스증은 발병했을때는 이미 침습성 폐감염증이되기 때문에, AMPH와 ITCZ에 의해 파종형감염 및 호흡부전으로의 진행예방은 50%이하밖에 기대할 수 없다고 타츠기 강사는 설명한다.
항진균제의 비교적 높은 유효성을 기대할 수 있는 칸디다증은 혈액영역뿐만 아니라 외과, 응급부 영역에서도 패혈증으로서 나타났다. 따라서 해외에서는 1980년대 후반에서 경제성에 미치는 영향이 연구됐다. Pittet등(94년)의 연구에서는 원내발병 패혈증환자는 대조환자에 비해 사망률(50%대 15%), 외래집중치료실(ICU)체재기간(15일 대 7일), 환자 1인당 총치료비(1,054엔 대 563엔)가 유의하게 증가했다(P<0.01).
또 칸디다패혈증에만 한정하면 Wey등의 연구(1988년)에서는 원내감염 칸디다패혈증환자는 대조환자에 비해 사망률(57% 대 19%)이 3배 높고 입원일수(70일 대 40일)가 30일 증가했으며(p＜0.0001), Goff등의 연구(96년)에서는 심재성 칸디다증이 고위험환자에서는 저위험환자에 비해 환자 1인당 총의료비(1,154만엔 대 662만엔)가 약 2배로 증가했다(p＜0.05).
예방투여 적응 엄격히 규정
타츠기 강사는 이렇게 칸디다증에 의해 증가하는 의료비를 삭감하는데는 evidence based medicine을 명심해야 하고, 의료경제성을 사전 조사해 어떤 치료가 효과적인지를 명확하게 하는 것이 필요하다고 지적했다.
실제 대학부속병원급에서는 환자의 재원일수가 2주이상 되면 하루당 입원시 의학관리과 점수가 약 50%낮아지기 때문에 원내 발병칸디다증을 예방할 것, 발병했을 경우 조기에 적절한 치료를 실시할 것, 환자의 재원일수를 줄이는 것이 의료경제성 관점에서도 중요하다고 강사는 말한다.
칸디다증이나 아스페르기루스증에 대한 예방적 항균제로서 현재 AMPH-B시럽내복, 소량 전신투여, 트리아졸계 약제의 전신투여 등이 실시되는데 유효성, 컴플라이언스, 내성화, 독성이 경제성을 평가하는데 문제점으로 거론됐다.
구미에서는 경제성에 관한 연구가 진행되고 있다. Wakerty등의 연구(1996년)에는 골수이식과 백혈병의 화학요법후 면역부전환자에 대한 FLCZ나 경구폴리엔항균제 등의 예방투여가 의료비를 줄여준다는 결과가 얻어졌다. 타츠기 강사는 예방적 항균제요법도 모든 증례에 실시할 것이 아니라 경제성을 바탕으로 한 상태에서 적응을 엄격하게 규정해야 한다고 말했다. 또 유효성에 대해서는 프로스펙티브 비교시험으로 검증할 것, 독성을 개량한 약제를 개발할 것, 내성의 회피는 불가능하다고 예측할 것 등 고려해야할 문제점이 있다고 지적했다.
외과 ICU에서는 항균제 2회변경후에 FLCZ 병용
한편 조기화학요법에 관해 Goff가 실시한 연구(1996년)에는 외과 ICU에서는 약 60%의 환자가 광역항균제를 투여받아, 이 중 33%가 4일이상 ICU에 입원하고 그중 17%에서 발열이 계속한다고 보고됐다. 그래서 타츠기 강사는 일본 데이터를 이용해 외과 ICU입실 4일이상인 환자의 10%가 칸디다감염증을 일으킨다고 가정했을 경우에 비용의 한 요소인 약제비가 어느정도되는지 4개의 예측모델을 만들어 계산했다.
4개의 예측모델은 ①시나리오1:ICU입실 1일째부터 제1선택항균제와 함께 FLCZ을 병용투여한다 ②시나리오2:제1선택항균제 투여 후에 발열이 계속됐을 경우 제2선택항균제와 FLCZ을 병용투여한다 ③시나리오3:제1, 제2선택항균제 투여 후에 제3선택항균제와 FLCZ을 병용투여한다 ④시나리오4:제1, 제2, 제3선택항균제 투여 후에 제4선택항균제와 FLCZ을 병용투여한다로 정했다.
그 결과, 항균제를 2회 변경해 FLCZ과 병용투여하는 시나리오3이 4개의 시나리오 중 1증례 당 비용이 가장 낮았으며 가장 비용이 높은 시나리오1보다 3만 7,816엔 싼 것으로 나타났다(표1). 또 시나리오3에서는 예상유효율은 95%로 높아 치료일수가 13일간으로 짧아졌다. 여기서의 비용은 약제비만이다. 약제비는 치료비 전체의 약 13%정도라는 사실에서 시나리오3의 치료비와 다른 시나리오의 치료비 차이는 훨씬 커진다고 타츠기 강사는 말했다.
작년 호중구 비(非)감소환자에 발병하는 심재성 칸디다증의 진단과 치료 컨센서스 세미나에서 실제로 일본 의사들이 호중구 비감염환자에 감염증 징후가 있을 경우, 항진균제 투여를 시작할때까지 몇번 항균제 종류를 변경해야 하는지 조사한 결과, 항균제를 2회 변경한 후 항진균제와 병용하는 경우가 46%로 가장 많은 것으로 나타났다.
이는 실제 치료에서도 경제성이 가장 높은 시나리오3과 같은 시기에 실시됐음을 보여준다.
혈액내과에서는 항진균제 1회변경 후 FLCZ 병용
한편 혈액질환의 empiric therapy에 관해서는 불명열을 동반하는 과립구감소 암환자에 대한 FLCZ와 AMPH-B의 유효성을 비교한 Viscoli등의 연구(1996년)에서 밝혀졌다. 즉 FLCZ는 AMPH-B보다 치유율이 높고(75%대 66%), 부작용발생률이 낮다(32%대 82%)는 것이다.
그래서 타츠기 강사는 혈액내과의 급성골수성백혈병 관해도입시 칸디다감염증치료에서도 4개의 시나리오에 대해 비용을 계산했다(그림2). 다만 이 모델에서는 FLCZ의 효과가 없는 사이토메갈로바이러스(CMV)나 아스페르기루스감염증이 10% 포함됐다고 가정했다.
그 결과, 항균제를 1회변경해 FLCZ로 변경투여하는 시나리오2에서 1증례당 비용이 가장 높은 시나리오1보다도 6만 165엔 싼 것으로 나타났다(표2). 또 시나리오2에서는 예상유효율은 92%로 높고 치료일수는 19일간이 됐다.
앞으로 좀더 확실한 진단법이 개발돼 입원시에 검사를 실시하고 입원 3일째에 100%칸디다감염증을 진단할 수 있다고 가정하여 비용을 계산하면 1증례당 비용차는 가장 높은 경우에 비해 13만 3,422엔 싸다.
이보다 더 정밀도가 높은 진단법이 개발되면 진단자체에 다소 비용이 든다해도 결과적으로 약제비를 억제할 수 있다고 타츠기 강사는 지적했다.
칸디다증 고위험환자에게는 empiric therapy
이상에서 타츠기 강사는 칸디다감염증의 조기화학요법에서는 우선 숙주의 칸디다감염 위험인자를 평가하고 고위험환자에서는 안전성이 높은 항진균제로 empiric therapy를 실시하고 고위험이 아닌 환자에서는 혈청이나 유전자진단 등을 통해 칸디다감염증존재의 좀더 확실한 근거를 얻은 다음 항진균제를 투여하는 early presumptive therapy가 중요하다고 말했다(그림3, 표3).
칸디다감염증의 혈청학적 보조진단법에는 현재 항원진단으로서 칸디다 이(易)열성당단백검출 라텍스 응집법, 만난항원검출 라텍스응집법과(1→3)β-D글루칸검출리물러스 테스트, 효소학적 D-아라비니틀검출법이 있다. 실제로 심재성 칸디다증을 조기에 진단하는 방법으로 혈청학적 보조진단법이 가장 잘 사용되고 있으며(72%) 이 중 항원진단법이 사용빈도가 가장 높았다(47%, 1998년).
1996년 5월~ 98년 3월에 가와사키의대 응급구명센터 ICU에 수용돼 칸디다감염으로 의심되는 혈청학적 진단이 실시된 169례 중 칸디다감염증으로 진단된 것은 34례였다. 이중(1→3)β-D글루칸치 20pg/mℓ이상이었던 31증례에 FLCZ100~ 400mg/일을 1~100일간 투여한 결과 16례에서 임상효과가 있었고(평균투여기간 15.1일) 최종적 생존율은 62.5%(16례중 10례), 이중 진균감염사는 1례였다. 나머지 15례에서는 효과가 없거나 또는 판정불능했고(평균투여기간 11.5일) 최종적 생존율은 40.0%(15례 중 6례), 이중 진균감염사는 4례였다. 이상과같이 현재의 혈청학적 보조진단법은 감도는 높지만 의음성(疑音性)이 높은 등 특이성에 문제가 있어 여기에만 의뢰해서는 근거있는 조기항진균요법은 불가능하기 때문에 보다 우수한 진단법의 개발이 요망된다고 타츠기 강사는 지적했다.
검출률높은 ELISA법
한편 아스페르질루스감염증의 혈청학적 보조진단법에는 항원진단법으로서 갈락토만난항원검출 라텍스응집법, 갈락토만난항원검출 샌드위치 ELISA법과(1→3)β-D글루칸검출 리물러스테스트가 있다. 강사가 가락토만난항원을 검출하는 라테스응집법과 샌드위치 ELISA법을 비교한 결과, ELISA법이 약 10배 검출률이 높은 것으로 나타났다. ELISA법과 (1→3)β-D글루칸검출 리물러스라텍스를 비교한 결과 동등한 검출률이 얻어졌다. (1→3)β-D글루칸검출 리물러스테스트는 아스페르질루스에 특이적이진 않지만 진단을 신속하게 할 수 있어 이 테스트를 사용하는 경우가 많다. 이 테스트가 양성인 경우 칸디다증을 우선 의심한 치료를 시작하고 아스페르질루스증에 대한 치료는 약간 느려진다. 타츠기 강사는 아스페르질루스증에 의해 감도가 높고 특이적인 검사법으로서 PCR법이 장래적으로 유용해질 것으로 보인다고 말했다.
모니터검사로 발병예측
아스페르기루스증에 대해서는 발병후 치료를 시작하는 것은 너무 늦기 때문에 감시배양, X선, 혈청, 유전자진단등의 모니터 검사를 통해 발병을 예측하고, 가능성이 있거나 고위험군에는 효과와 안전성에 다소 문제가 있는 항진균제라도 예방투여를 실시해야 한다(그림4). 금후 아스페르질루스증에 대한 급속하고 특이적인 진단법, 유효하고 안전한 치료제의 개발이 요망된다고 강사는 말했다(표4).
항균제·항진균제의 보다 이론적, 과학적사용법의 하나로서 항균제·항진균제의 체내동태 또는 병소내농도의 측정이 중요해진다. ITCZ은 아스페르질루스증에 대한 효과는 비교적 높지만 경구투여시 흡수율이 낮아 높은 혈중농도를 얻을 수 없다. 그래서 강사는 ITCZ의 혈중농도를 측정하여 높은 효과를 얻기위해 조기투여, 경우에 따라서는 고용량투여를 실시한다. 아스페르질루스증에 효과를 기대할 수 있는 voriconazole등의 개발이 기대된다고 강사는 말했다.
끝으로 강사는 현재 일본에서는 아직 문제가 되고 있지만 구미에서는 이미 항진균제 내성균이 증가해 큰 문제가 되고 있어 일본에서도 내성균에 대한 개념적 기슐적 개혁이 요망된다고 말했다.