동맥경화성 질환 위험인자로 주목되는 高호모시스테인혈증
-고위험자서도 엽산 충분 섭취하면 컨트롤가능

최근 구미의 대규모임상연구에서 호모시스테인이 심근경색, 뇌경색, 심부정맥혈전증 등 동맥경화성·혈전색전성질환의 독립된 위험인자라는 사실이 잇달아 밝혀지고 있다.
호모시스테인은 메티오닌대사 중간산물로서 생성되는 SH기를 포함한 아미노산인데 그 대사관련효소의 하나인 메틸렌테트라하이드로 엽산환원효소(methylenet etrahydrofolate Reductase, MTHFR)의 유전자다형과 동맥경화성질환의 관련도 주목되고 있다.
그래서 일본인의 동맥경화성질환자를 대상으로 MTHFR유전자대형과의 상관을 밝힌 동경대 대학원 의학계 연구과 순환기내과 모리타 히로아키씨로부터 고호모시스테인 혈증과 질환의 관계와 금후의 치료전개 등에 대해 설명을 들어보았다.

동경대학 대학원의학계연구과 순환기내과 모리타 히로아키씨
고호모시스테인혈증은 독립 위험인자

미국심장협회(AHA)의 과학자문위원회는 올해 1월 발행된 「Circulation」지에 고호모시스테인혈증인 고위험군에 대해 검사 및 비타민보충요법의 실시를 권장하는 성명을 발표했다.
호모시스테인과 동맥경화성·혈전색전성질환의 관련에 대해서는 구미에서는 이미 1970년대 중반경부터 성천성질환인 호모시스테인요증 환자가 청년기에 높은 비율로 혈전증을 일으킨다는 사실과 동물실험결과에서 지적돼 왔었다.
최근 혈중 호모시스테인농도의 측정법이 확립됐다. 1984년에 Brattstorom등이 중등도의 고호모시스테인혈증이 뇌혈관장애의 위험인자라고 제시한 이후 구미에서는 호모시스테인과 동맥경화성질환의 관련에 대해 보고가 잇달았다.
특히 최근 2~3년간 대규모임상연구에 의해 고호모시스테인혈증이 심근경색, 뇌경색, 심부정맥혈전증 등 동맥경화성·혈전색전성질환의 독립 위험인자라는 사실은 이미 구미에서는 합의가 이루어졌다고 해도 좋을 것같다.
호모시스테인의 작용기전에 대해서는 아직 자세하진 않지만 각종 검토결과 혈관내피세포상해와 평활근 세포증식, 혈관벽에서의 응고활성촉진에 따라 동맥경화성·혈전성 병변형성에 관여하는 것으로 생각된다.
또 혈중 호모시스테인농도는 현재 HPLC법에 의해 측정되며, 그 기준치는 남성 8.2~16.9μ㏖/ℓ, 여성 6.4~12.2μ㏖/ℓ이지만 여성에서는 폐경후에 수치가 높아지는 것으로 알려져 있다.
모리타씨는 호모시스테인에 착안하게 된 동기에 대해 『동맥경화성질환자에게는 고혈압, 흡연, 고콜레스테롤혈증, 비만, 당뇨병 등이 나타나는 경우가 많아 그 이외의 위험인자에 흥미를 가지게 됐다』고 한다.

MTHFR변이는 common mutation

호모시스테인의 대사는 그림에 나타난 것처럼 시스타치온β신타제(cistathionβsynthase), 메티오닌신타제(methionine synthase), MTHFR의 3개 효소에 의해 규정되며, 보인자로서 엽산, 비타민B6·B12를 필요로 한다.
호모시스테인의 재(再)메틸화에 관여하는 MTHFR의 이상은 혈중 호모시스테인농도상승의 원인이 되지만 최근 ①효소활성저하와 열내성 저하를 초래하는 변이 MTHFR이 관동맥질환과 상관한다는 사실 ②점변이 C677→T에 의한 알라닌잔기(A)에서 발린잔기(V)로의 치환이 변이MTHFR의 원인이라는 사실-이 밝혀졌다.
이 유전자변이가 common mutation이라는 사실은 각국의 보고가 일치하고 있지만 변이빈도는 집단마다 차이가 있다. 또 이 유전자변이와의 관련에 대해서도 긍정적인 보고와 부정적인 보고가 상반(相半)하고 있는 상황이다.
그래서 모리타씨는 심장카테터검사에서 진단을 확인한 관동맥질환자군(IHD군) 362명, 두부CT에서 경색소를 보인 뇌경색환자(CI군) 256명, 대조군 325명을 대상으로 A/V유전자형을 판정하고 또 혈중 호모시스테인농도, 엽산농도, 그밖의 위험인자와의 관련에 대해서도 분석했다.
그 결과 대조군의 변이 MTHFR(V)아렐빈도는 0.32, (V/V)형이 차지하는 비율은 10.2%로 일본에서도 common mutation임이 드러났다(표1).
또 IHD군, CI군의 변이 MTHFR(V)아렐빈도는 각각 0.42, 0.45, (V/V)형은 각각 15.7%, 21.5%로 대조군에 비해 유의하게 높은 빈도였다.

IHD다기병변례에서는 V/V형의 비율이 34%로

또 IHD군에서 혈관조영상, 고도협착을 보인 예, CI군에서 두부CT상 다발성 경색을 보인 예에 대해서는 (V/V)형이 차지하는 비율은 각각 18.3%, 33.8%로 더 높은 경향을 보였다.
한편 모리타씨는 (V/V)형 환자에서는 (A/A)형, (A/V)형 환자에 비해 혈중 호모시스테인농도가 유의하게 높다는 사실과, 이런 경향은 엽산저치군에서 뚜렷해진다는 사실을 밝혔다(표2).
이런 결과로 모리타씨는 『MTHFR의 효소활성저하를 초래하는((V/V)형에서는 호모시스테인농도 수치가 높아 관동맥질환, 뇌경색 등 동맥경화성 질환의 발병으로 이어지는 것으로 추측하고 있다』고 말한다.
또 이같은 MTHFR유전자 다형과 동맥경화성질환의 관련을 둘러싼 논의가 계속되고 있다는 사실에 대해 모리타씨는 『혈중 호모시스테인농도는 인종차나 지역차 등 다양한 인자에 의해 영향을 받는데 그 하나로서 비타민섭취량을 들 수 있다』고 지적했다.

유전자변이형에서도 엽산섭취로 발병예방

모리타씨 검토에 따르면, ((V/V)형 유전자형에서는 혈중엽산레벨이 낮을수록 혈중 호모시스테인농도가 높아지는 경향이 뚜렷하다고 한다. 또 (V/V)유전자형이라도 엽산이 충분히 섭취하는 군에서는 혈중 호모시스테인농도가 높아지지 않는다는 보고는 많다.
이런 사실에서 모리타씨는 『엽산을충분히 섭취할 경우 유전자변이는 반드시 발병과 관련하지 않는 경우도 있어 genetic-en-vironmental interaction(유전자환경연관)을 고려하는데 흥미가 있다』고 말했다.
결국, 유전자진단에서 (V/V)유전자형을 이끌어내 이런 고위험군에 대해서는 평소 식생활에서 엽산을 섭취하도록 엄격하게 지도함으로써 위험을 조절할 수 있는 것이다.
모리타씨는 현재 『엽산을 투여해 혈중호모시스테인농도를 내리면 동맥경화성질환의 발병을 억제할 수는 있다』라는 관점에서 동물실험을 추진했다.
또 엽산은 비타민B군을 많이 함유한 야채에는 반드시 들어있는 비타민으로, 미식품의약국(FDA)에서는 작년 4월부터 인공적으로 곡물류에 엽산을 첨가하여 동맥경화성질환의 발병을 억제하는 시험을 실시했다.
이렇게 구미에서는 호모시스테인과 동맥경화성·혈전색전성질환과의 관련을 중시하고 있지만 일본의 순환기전문의의 관심은 부족한 것 같다.
그러나 동맥경화성질환의 환자에서 고혈압, 흡연, 고콜레스테롤혈증, 비만, 당뇨병 등이 나타나지 않을 경우, 고호모시스테인혈증이 관여하는 경우는 적지 않아 모리타씨는 『(V/V)유전자형의 동정과 엽산투여는 예방·치료에 크게 공헌하는 것같다』고 강조했다.