세로토닌 수용체 약물이 속속 개발됨에 따라 기능성 소화불량증의 치료에 많은 발전이 있을 것이란 전망이 나왔다. 연세의대 박효진 교수는 세로토닌에 대한 개요와 소화관에 존재하는 세로토닌 수용체(5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7)에 대해서 설명하면서 이같이 밝혔다. 또한 수용체 작용제와 대항제들의 기능성 소화불량증의 치료에 이용가능성에 대한 최근 실험결과들도 발표했다.
5-HT4 소화불량증상개선 시켜
5-HT3 복통·불편감 해소
95% 소화관에 분포
세로토닌(5-HT)은 뇌의 중요한 신경전달물질로 알려져 있지만 실제 우리 몸에서 95%가 소화관에 분포하며 이중 90%는 창자크롬친화세포에 10%는 내장 신경에 분포한다. 세로토닌은 장의 기계적 자극 또는 미주신경 자극에 의해 창자크롬친화세포로부터 분비되며 위장관의 내장신경계에 있는 수용체에 작용하여 위장관의 운동과 감각기능에 다양한 작용을 하게 된다.
위 연동운동에 중요한 5-HT4
세로토닌 수용체는 지금까지 알려진 신경전달물질 수용체족들 중 가장 많은 아형들이 밝혀져 있다. 5-HT1 수용체를 자극하면 억제성 신경섬유에서 산화질소를 분비하여 위장관 평활근의 이완을 일으키고, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 수용체를 자극하면 콜린성 신경에서 아세틸콜린을 분비하여 위장관을 수축하는 것으로 알려져 있다.
특히 5-HT4 수용체는 위장관의 근육층신경얼기에 존재하면서 위장관의 연동운동을 일으키는데, 기니 픽(실험쥐의 일종)의 위에서 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 대항제들을 넣고 전기자극을 줘도 5-HT에 의해 아세틸콜린이 분비되는 점 때문에 연동운동에 가장 중요한 수용체로 여겨지고 있다. 동물실험에 의하면 5-HT4 수용체 작용제를 투여하면 위 근육의 수축력을 증가시키고, 기능성소화불량증 환자의 소화불량증상을 개선하고 위 배출을 촉진한다.
5-HT3 수용체(내장감각 경로에서 잠정적인 흥분성 매개체)는 구토중추로 가는 구심성 미주신경에 존재하며 5-HT3 수용체 대항제를 투여할 경우 구토반사를 억제한다. 5-HT3 수용체 대항제는 내장 팽창에 대한 감각 역치를 낮춰 기능성소화불량증 환자의 복통이나 불편감을 줄인다고 알려져 있다.
모사프라이드 내장진통효과
일본 아이치의대 가네코(Kaneko)교수는 동물실험을 통해 5-HT4 수용체 작용제로 알려진 모사프라이드(상품명 : 가스모틴, 대웅)와 그 대사물질인 M1이 5-HT3 수용체와 5-HT4 수용체를 통해 위의 팽창에 대한 내장 진통 효과를 보인다고 발표했다.
가네코 교수는 쥐에서 수술을 통해 라텍스 풍선을 위속에 넣고 풍선 팽창 자극에 따른 복근의 수축 등을 측정했다. 각 실험은 모르핀, 모사프라이드, 그라니세트론(5-HT3 수용체 대항제)을 복강내 주입하거나 M1(모사프라이드 대사물질로 5-HT3 수용체 대항제 성질을 갖고 있음)을 피하주사하기 1시간 전과 1시간, 2시간 후에 풍선 팽창자극을 하여 그 반응을 비교하고, 체성 감각에 대해 뜨거운 철판 실험을 했다.
그 결과 모사프라이드는 위 팽창 자극에 대한 복근 수축을 억제했고, 이런 현상은 SB-207266(5-HT4 수용체 대항제)에 의해 유의하게 억제됐다. 그라니세트론과 M1도 유사한 결과가 나타났다. 그러나 체성감각은 모르핀에 의해 억제됐지만 모사프라이드는 작용이 없었다. 교수는 모사프라이드가 5-HT4 수용체 활성과 그 대사물질에 의해 5-HT3 수용체 대항 작용을 통해 내장 진통 효과를 나타낸다고 설명했다.
그러나 실험 방법상 바로스타트를 이용하거나 압력을 기준으로 팽창한 것이 아니므로 진정한 내장 진통 효과가 아니라 위 적응의 향상에 의한 효과일 가능성과 쥐의 복근측정 선의 위치 및 풍선 유치 등 방법상의 문제점들이 토론됐다.
만성변비환자 50% 별증상 없어
3차 의료기관에 내원한 만성변비환자 2명중 1명은 대장통과시간도 정상이고 골반저 조율장애도 없는 환자(NTC)라는 조사결과가 국내최초로 발표됐다. 대한소화관운동학회 IBS Club(위원장 가톨릭의대 최명규 교수)은 변비의 아형에 대한 다기관 연구결과를 통해 이같이 밝혔다.
IBS Club은 만성변비환자의 아형분류를 위한 증상 설문지를 개발해 전국 10개 대학병원(건국의대, 가톨릭의대, 성균관의대, 순천향의대, 울산의대, 연세의대, 원광의대, 이화의대, 한양의대)에 내원했던 157명(여-11명, 평균나이 51세)의 변비환자를 대상으로 6개월 동안 조사했다. 대상환자는 로마진단기준2에 따른 만성기능성변비(FC)군과 변비형 과민성 장증후군(IBS-C)로 구분했다.
그 결과 FC는 82.2%(129명, 여-91명), IBS-C는 17.8%(28명, 여-20명)이었다. FC와 IBS-C군 사이에 변비증상, 변비생리검사에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
전체 환자 중 서행성변비(STC)는 21.0%, 골반저 조율장애에 의한 변비(PFD)는 43.9%, 서행성 변비와 골반저 조율장애가 동반된 변비(STC+PFD)는 8.9%, NTC는 43.4%였다.
기능성 변비환자군과 IBS-C환자군의 차이는 [그림1, 2]와 같았으며, FC, IBS-C환자군 모두 변비의 아형분포에 유의한 차이는 없었으며, 여러 변비 증상 및 생리검사에서도 유의한 차이는 없었다.
[그림1]기능성 변비환자군의 아형분포
[그림2]IBS-C환자군의 아형분포
결국 국내 3차 의료기관에 내원한 만성변비환자의 변비아형분포는 NTC가 44.5%, PFD가 38.1%, STC+PFD는 10.9%인 것으로 나타났다.
※NTC : 여러 가지 생리적 기능 검사에서 특별한 이상이 없었다는 뜻으로 섬유소가 부족한 식이에 문제가 있던지 변비형 과민성 장증후군 등이 속한다.
※골반저 조율장애 : 항문에서 대변이 빠져나가지 않도록 도와주는 치골직장근과 항문괄약근이 정상적으로는 대변을 볼 때 이완되어야 변이 나오는데 배변시 이들 근육이 오히려 역행적으로 수축해 변이 빠져나오지 못하는 질환. 약물치료에는 거의 효과가 없고 바이오피드백 치료라는 일종의 행동요법(시행착오를 거쳐서 배변관련 근육의 이완을 배우는 훈련)에만 약 755명 정도 효과가 있다.
그렐린주사시 위 배출 촉진
기능·작용경로 추가연구 필요
성장호르몬분비촉진제의 하나로 발견된 그렐린(ghrelin)은 위장에서 주로 분비되며 소장, 대장, 뇌하수체, 신장, 태반, 시상하부 등에서도 분비된다. Ghrelin은 여러 장기에 넓게 분포해 성장 촉진, 소화기 영역에서 위장관 운동 및 위산 분비 등에 관여하고 식욕 조절 기능이 알려지면서 비만 분야에서도 관심이 집중되고 있다. 한양의대 이오영교수는 ‘그렐린과 위장관 기능의 조절에 대한 주제’로 그동안 발표된 실험결과를 종합해 발표했다.
그렐린은 motilin 및 수용체간의 구조적 유사성으로 그렐린의 위장관 운동기능의 역할에 대한 많은 연구가 진행되어왔다. Motilin의 작용은 이동성위장관복합운동(migrating motor complex, MMC)을 유도하고 위 내용물 배출을 가속화하는 것으로 최근 연구에 의하면 이러한 특징이 그렐린에서도 관찰되고 있다.
즉 그렐린을 쥐의 정맥 내 혹은 뇌실 내로 투여하면 MMC 주기가 십이지장에서 단축됐으며 그렐린과 그렐린 작용체인 GHRP-6가 위 내용물 배출을 가속화시켰다. 또 인체에서는 혈중 그렐린의 농도와 위 배출 시간의 반감기가 비례했으며 위마비증 환자에서 그렐린을 정맥 내로 주사하면 유동식의 위 내용물 배출이 촉진됐다.
그러나 식사 직후 혈중 농도가 감소하는 그렐린이 어떻게 위 내용물 배출의 조절에 관여하는지. 식사 전에 계속적으로 증가된 상태를 유지하는 그렐린이 주기적인 현상인 MMC 주기를 조절할 수 있는지는 잘 모른다. 또 그렐린이 없는 쥐에서도 정상적인 위장관 운동 기능을 보이는 점에서 그렐린은 위장관 운동 기능에 일정부분 관여하며 치료적 가능성을 가지고 있다고 추정되고 있다.
설치류를 이용한 최근 연구에 의하면 그렐린의 운동 효과는 중추 투여 및 말초 투여 모두에서 나타났으며, 중추 수용체의 활성화와 구심성미주경로를 통해 나타났다. 또 다른 연구에 의하면 그렐린이 내장신경계의 근육층신경얼기에 있는 말초 수용체를 자극한다고 했으며, GHS-R mRNA가 생체 내 근육층신경얼기에 존재하며 쥐의 위와 장에도 존재한다고 알려졌다. 하지만 그 기능 및 작용 경로에 대해서는 정확히 알려져 있지 않아 더 많은 연구가 필요하다.
스트레스 위장관 증상 유발
기능성위장관 새 치료법 제시
스트레스가 위장관 증상을 유발시킨다는 연구결과가 발표됐다. 중국 퉁지의대 후(Hou)교수는 ‘스트레스와 내장 감각과의 관계’에 대한 발표에서 “여러가지 스트레스가 위장관의 운동 및 감각기능을 특징적으로 변화시키며, 스트레스에 의한 신경내분비 반응의 변화가 과민성 장증후군의 병태생리에 중요할 것”이라며 이같이 밝혔다.
후 교수는 과민성 장증후군 환자에서 정신적 스트레스의 내장 감각과 신경내분비학적 반응에 대한 첫 번째 연구발표에서 정상인이나 과민성 장증후군 환자 모두 스트레스 후 내장 감각의 역치가 낮아졌지만 부신겉질자극호르몬방출인자가 과민성 장증후군 환자군에서 평소에는 낮게 측정되다가 스트레스 후에는 현저하게 증가하는 것을 관찰했다.
또 환자군은 스트레스 중 높은 농도의 부신겉질자극호르몬에 반응했다. 교수는 “스트레스를 받는 중 또는 이후에 신경내분비반응이 급증하고 내장 감각에 변화가 오면서 위장관 증상이 발생할 것으로 예측된다”고 말했다.
두 번째 연구로 쥐 실험에서 신생아 때 엄마 쥐로부터 격리시키면 스트레스 유발성 내장 및 체성 통각자극에 대한 반응이 변화한다고 교수는 발표했다. 또 어릴적 쥐에서 심한 스트레스를 주는 생활 사건이 있었던 경우 내장 과감각이 유발되며 급성 심리적 스트레스에 대한 대장 운동의 증가를 보여 마치 과민성 장증후군과 흡사한 현상을 보인다고 설명했다.
교수의 전체연구에서 쥐를 급만성으로 아주 좁은 공간에 가두어 구속 스트레스를 주면 대장 및 직장의 팽창에 대한 내장과감각이 유발되지만 그 효과는 일시적이었다.
급성 스트레스 때는 코르티솔과 부신겉질자극호르몬의 혈중치가 일시적으로 증가하지만 만성 스트레스 모델에서는 지속적으로 상승했고, 이같은 신경내분비 호르몬의 변화가 내장과감각의 발생에 일부 관여할 것으로 예상된다.
다른 실험에서 신생아 쥐(태생 8～21일) 대장직장에 풍선을 넣어 하루 2번씩 60 mmHg로 1분씩 자극한 결과 성인이 되면서 만성 내장 과감각을 보여주었으나 대장운동에 변화는 보이지 않았다.
이 모델 쥐에서 테가세로드(상품명:젤막, 노바티스)를 투여했을 때 대장직장 팽창에 따른 내장 과감각을 줄일 수 있었다.
또 다른 동물실험에서 직접적인 조건자극 스트레스가 과민성 장증후군에 해당하는 장의 기능이상을 유발하여 과민성 장증후군의 병태생리에서 뇌-장축의 연구에 적합하다고 교수는 설명했다.
과민성 장증후군 CRH대항제 개발기대
과민성 장증후군의 치료제로 CRH수용체 대항제들의 개발이 기대된다는 연구결과가 발표됐다. 일본 토호쿠의대 후쿠도(Fukudo)교수는 부신겉질자극호르몬방출인자(CRH, CRF)가 과민성 장증후군 환자에서 뇌-장축에 어떠한 역할을 하는지에 대한 설명과 함께 연구결과 발표를 통해 이 같은 가능성을 제시했다.
CRH활성은 대장운동 유발
CRH는 시상하부의 뇌실곁핵에서 생성되는데, 스트레스를 받으면 분비돼 뇌하수체에서 부신겉질자극호르몬(ACTH)을 분비한다. 스트레스 유발성 CRH 수용체의 활성은 위장관 기능의 변화를 일으키는데 육체적, 정신적 스트레스는 쥐에서 위 배출을 지연하고, 대장통과시간을 촉진하며 대장운동을 유발한다.
CRH 수용체는 CRH 수용체 1(CRH-R1)과 CRH 수용체 2(CRH-R2)가 알려져 있고, 위 배출의 지연은 위에서 CRH-R2의 활성으로 일어난 현상이고 대장통과시간의 촉진 및 대장운동의 활성은 대장에서 CRH-R1의 활성으로 발생한다.
후쿠도 교수는 연구에서 과민성 장증후군 환자에게 CRH를 투여하면 대장운동이 증가하고 내장 감각이 예민해지는데, 비선택적 CRH 대항제인 -helical CRH를 정맥 투여했을 때 정상인에 비해 전기자극으로 구불결장에 격심한 운동반응을 보이던 것이 약화된다고 설명했다.
또 -helical CRH의 투여는 정상인의 직장을 이완했고, 과민성 장증후군 환자에게는 직장의 전기자극으로 유발되는 복통과 불안감을 유의하게 감소시켰다. 이때 혈장 ACTH와 혈청 코르티솔은 억제되지 않았는데, 쥐에게 더 고용량의 -helical CRH 또는 CRH-R1 대항제를 투여하면 해마 노르아드레날린 분비를 약화하고 급성 대장-직장 팽창으로 유발되는 복근 수축 빈도 감소를 보였다.
특히 CRH-R1 대항제는 급성 대장-직장 팽창후 혈장 ACTH와 불안감을 감소시키지만, 만성 대장-직장 팽창 후에는 습관화에 의해 혈장 ACTH와 불안감이 변하지 않았다. 쥐에서 만성 대장-직장 팽창후 상승 미로 실험을 하게되면 대변 덩어리의 배출이 증가하는데, CRH-R1 대항제를 미리 투여할 경우 이러한 현상이 차단된다.
중추민감화 내장과감각 유발
gabapentin 과민성장증후군 치료이용가능성 제시
아주의대 이광재 교수는 기능성위장관질환에서 말초자극에 의한 중추 민감화에 대한 발표에서 중추민감화의 정의와 가바펜틴(상품명 : 뉴론틴, 화이자)의 이용가능성 등에 대해 설명했다.
중추 민감화란 척추의 뒤뿔 뉴우런의 과다흥분성으로 내장으로부터의 작은 자극이 중추신경계로 극대화된 신호로 전달돼 기능성위장관질환에서 흔히 나타나는 내장 과감각을 일으키는 현상. 이런 현상은 말초조직의 자극에 반응하거나 뇌줄기에서 시작되는 하행억제 경로가 작용하지 못할 때 발생한다. 따라서 말초 조직의 자극으로 중추 민감화가 일어나면 주변의 다른 건강한 조직자극에 의해서도 내장 과감각을 유발하게 된다.
무해자극통증(allodynia)은 전에 통증을 유발하지 않던 자극이 통증을 유발하는 것이며, 통각과민(hyperalgesia)은 전에 통증을 일으키던 자극이 더 심한 통증을 유발하는 것이다. 이런 현상이 손상을 입은 장기 내에서 발생한 경우를 1차성 무해자극통증/통각과민, 주변의 건강한 장기까지 발생하는 경우는 2차성 무해자극통증/통각과민이라 한다.
1차성 무해자극통증/통각과민은 말초 민감화 즉 유해수용성일차구심신경의 말초 끝에서 자극에 대한 역치가 낮아져 발생한다. 2차성 무해자극통증/통각과민은 중추 민감화로 발생하는데, 이는 손상된 부위에서 활성화된 유해수용성 신경으로부터 보내지는 구심 신호에 의해 척추의 신경원이 과다하게 흥분되는 경우다.
많은 구심 신경들이 뒤뿔 뉴우런으로 폭주해 손상된 조직 주변의 건강한 조직에서부터 보내는 유해 및 무해자극 신호들이 모두 증폭되어 2차성 무해자극통증/통각과민을 보인다.
십이지장 산 유입 위 내장과감작 유발
식도에서는 하부식도에 산을 유입하여 자극을 주게되면 산에 노출되지 않았던 상부식도에서도 통증에 대한 역치가 낮아지는 2차성 무해자극통증을 나타낸다.
위식도역류질환 환자에서 통증에 대한 과감각을 보이는 경우 일부 중추 민감화에 의한 것으로 보인다. 기능성소화불량증 환자의 일부는 십이지장이 산에 과감각을 보이며 산에 대한 십이지장 운동이 저하되어 있다. 이들 환자에서는 십이지장의 산 유입이 증가되어 과다한 산 노출이 1차성 무해자극통증/통각과민을 유발했을 것으로 생각된다.
정상인에서 십이지장의 산유입은 중추 민감화에 의해 위의 내장과감각을 일으킨다. 이 교수는 “이런 현상이 기능성 소화불량증의 병태생리에 작용을 할 것으로 보이며 더 많은 연구가 필요하다”고 말했다.
한편 최근 연구에서 gabapentin이 피부내 캡사이신 투여로 중추민감화에 의해 유발된 무해자극통증을 감소시켰다는 보고는 gabapentin이 중추 민감화를 일부 감소한다는 점에서 주목할 만하다. 특히 이 교수의 연구에서 gabapentin이 설사형 과민성 장증후군 환자에서 직장의 기계적 자극에 대한 역치를 증가시키고 직장의 유순도도 증가시켰다는 보고도 있어 gabapentin의 과민성장증후군의 치료 이용 가능성도 시사하고 있다.