사용할 수 있는 항진균제 제한
관련연구도 적어

에이즈의 유행, 항암화학요법과 장기이식술의 발전에 따른 고위험군 환자의 생존률 증가, 면역억제제와 광범위항생제 사용증가 및 혈관내 카테터의 사용증가로 인해 진균과 같은 기회감염증이 날로 증가하고 있다.

국내에서는 아직 사용 가능한 항진균제가 제한적이고 진균감염증의 치료효과에 대한 연구가 많지 않은 편이며 진균에 대한 약제 감수성 검사가 이루어지지 않고 있다.
또한 건강보험심사평가원에 의한 항진균제 사용의 평가와 제한으로 인해 치료에 많은 문제점이 있다.

이에 대해 국립의료원 감염내과 신형식 선생은 미국 감염학회의 진균치료지침과 최신 연구논문을 토대로 진균감염, 칸디다증, 아스페르길루스증 등의 치료에 대해 현재 국내에서 사용되고 있는 약제를 중심으로 설명했다.

진균 감염 중 칸디다 가장 많아

칸디다(Candida)는 진균감염 중 가장 흔하며 사람의 체내에 정상적으로 존재하는 상재균으로 동식물 및 자연환경에 흔히 존재한다. 칸디다증은 감수성검사가 가장 도움이 되지만 상용검사는 아니다.

따라서 감염 칸디다종을 확인하는 것이 환자의 치료약제를 결정하는데 중요하다. 또한 환자의 기저질환 및 진균감염의 위험인자를 고려해야 한다.

칸디다는 약 200종이 있으며 이중 약 20종이 주로 사람에서 질병을 일으키며, C.albicans가 가장 흔하다. 칸디다 감염형태의 주된 결정인자는 사람의 면역반응이다. 국소 감염의 경우 정상균 무리의 변화와 외피손상으로 점막피부 칸디다증이 발생한다.

칸디다의 인체내 감염시 효모, 가균사 또는 균사의 형태로 존재하는데 단세포 발아로 혈행성 파종이 일어나며, 균사형태를 통해 조직침투가 용이해진다. Flucytosine은 C.kusei에 내성을 보이지만 다른 칸디다에는 감수성을 보인다.

새로 개발된 voriconazole과 caspofungin은 C.krusei와 C.glabrata 등 주요 칸디다 균종에 우수한 항진균 효과를 가지고 있다.

호중구감소증에 AmB

호중구감소증이 없는 환자의 칸디다혈증의 치료시 칸디다혈증의 원인이 카테터인 경우가 대부분이므로 중심정맥 카테터를 제거해야 한다. 호중구감소증 환자의 경우에도 감염원이 카테터인지 장내 집락균인지 판별하기 어렵지만 C.parapsilosis의 경우 카테터 관련 감염이 흔하므로 제거해야 하고 이외 다른 균인 경우에도 가능한 제거하는 것을 추천하고 있다.

항진균제는 1차적으로Amphotericin B(이하 AmB, 0.6∼1.0mg/kg/d)를 투여하며 중증이거나 신경계 감염인 경우 flucytosine을 병용한다. 혈액배양검사에서 칸디다가 동정된 후 14일까지 치료하고 AmB 치료에 실패하거나 처음부터 신부전이 있거나 투여중 신부전이 발생한 환자에는 Am B 지질복합제제, caspofungin 또는 voriconazole로 변경한다.

호중구감소증 환자에서 적절한 항생제 투여에도 불구하고 발열이 지속되는 경우에는 AmB(0.6∼1.0mg/kg/d)가 1차 선택약제이고 대체약제로 fluconazole를 투여할 수 있지만 fluconazole 예방적투여를 받고 있는 환자는 추천되지 않는다. AmB치료에도 불구하고 발열이 지속되거나 부작용이 발생하면 LFAmB, itraconazole, caspofungin, voriconazole로 변경한다.

간비장 칸디다증의 경우에는 1차 선택약제로 AmB를 투여하고 호전되면 1∼2주 후 fluconazole로 바꾸어 치료하며, 석회화나 병변이 없어질 때까지 치료를 계속한다.

중증인 경우 AmB에 flucytosine을 병용하거나 LFAmB, caspofungin, voriconazole로 변경한다. 다른 심부장기 칸디다 감염에도 AmB가 1차 선택약제고 flucytosine를 병용투여할 수 있다.

AmB치료에도 불구하고 호전이 없거나 부작용이 발생하면 LFAmB, caspofungin, voriconazole로 변경한다.

요로점막 칸디다증에 fluconazole

심내막염의 경우 심장판막치환술이 필요하다. 안구내염인 경우에는 유리체염이 존재하면 유리체절제술을 한다. 중추신경계 감염인 경우 고용량의 AmB와 flucytosine를 병용한다.

입인두 칸디다증이나 식도 캔디다증에서는 fluconazole (100mg/d, 7∼14일)을 경구투여할 수 있고, 대체약제로 itraconazole (200mg/d, 7∼14일)을 투여한다.

Caspofungin과 voriconazole도 효과가 우수하다. 요로점막 칸디다증의 치료는 fluconazole(200mg/d, 7∼14일)이 1차 선택약제다. 약 40%의 환자에서 요도 카테터 제거만으로도 치유가 가능하다. AmB 단기요법도 대체약제로 사용할 수 있다. AmB(50∼200 ug/ml)방광세척은 효과가 일시적이다. 

고위험군 예방적 항진균법

골수이식술과 같이 호중구감소증이 장기간 지속되는 경우 호중구 감소기간동안 fluconazole (400mg/d 경구투여) 또는 itraconazole (2.5mg/kg 12시간마다 경구투여)을 예방적으로 투여한다.

간이식술 환자의 경우 고위험군(재이식술, 혈청 Cr >2.0mg/dL, 총담관공장연결술, 수술중 40단위 이상의 혈액제제 사용, 수술 2일전부터 3일 후까지 칸디다 집략형성 중 2개 이상)인 경우에는 침습적 칸디다증을 예방하기 위한 예방적 항진균요법을 추천하고 있다.

뇌수막염에  AmB

에이즈 환자에서 뇌수막염 치료는 AmB(0.7∼1.0mg/kg/d≥2주)단독이나 flucytosine(100mg/kg/d 4회 분할 경구투여)와 병합투여한다. 치료 후 유지요법으로는 장기간의 fluconazole(200mg/d)투여가 필요하다. Fluconazole를 복용할 수 없을 경우 itraconazole (200mg/d)를 투여할 수 있지만 재발율이 높다.

이 요법으로 잘 치료되고 6개월 이상 CD4 림프구 수가 100cells/ul인 경우에는 12∼18개월 후 유지요법을 중단한다. CD4 림프구수가 100cells/ul이하로 감소하면 다시 예방적 투여를 시작한다.

면역기능이 정상이거나 에이즈 이외의 면역저하 환자에서 뇌수막염 치료는 AmB(0.5∼1.0mg/kg/d ≥2주)와 flucytosine(100mg/kg po 4회 분할 경구투여)의 병용투여로 6주간 치료하며, 2주간 치료로 호전되면 fluconazole로 대체할 수 있다. 면역저하환자의 경우 6∼12개월간 fluconazole 200mg의 유지요법이 추천된다.

면역기능이 정상이거나 에이즈 이외의 면역저하 환자에서 폐렴이나 다른 장기의 크립토톡쿠스 감염환자의 치료는 AmB(0.5∼1.0mg/kg/d, 총 1,000∼2,000 mg)나 fluconazole(200∼400mg/d)을 6∼12개월 치료한다. 대체요법으로는 Itraconazole(200∼400mg/d)을 6∼12개월 투여한다.

아스페르길루스증은 Aspergillus fumigatus와 A. flavus가 가장 흔하며, 주로 Aspergillus 분생포자의 흡입에 의한 감염이 발생한다.

아스페르길루스증에 AmB

Aspergillus에 대한 1차 방어기전은 폐포대식세포가 맡고 이 세포의 기능이나 숫자가 감소하면 분생포자가 발아하여 균사를 형성한다. Aspergillus는 특징적으로 혈관 침투를 잘하기 때문에 조직괴사를 유발한다.

또한 폐공동이나 확장된 기관지에 형성된 Aspergillus 균사와 섬유소, 점액, 세포조직 파편덩어리가 주로 부생성 집락형성이지만 조직침투가 동반되기도 한다. 객혈이 주 사망원인으로 환자의 26%가 이로인해 사망한다.

우리나라의 침습적 아스페르길루스증의 1차 선택약제는 AmB(1∼1.5mg/kg/d)지만 미국에서는 voriconazole을 사용한다.

AmB 투여 중 부작용이나 신기능장애로 투여가 불가능하거나 치료에 실패한 경우 LFAmB, itraconazole, caspofungin, voriconazole 등으로 바꾸어 투여한다.

경구용 Itraconazole(400mg/d)은 경증의 감염이나 AmB투여 후 임상적 호전이 있는 환자에게 투여한다. 그러나 적정 투여기간에 대해서는 잘 알려져 있지 않고 환자의 임상상태에 따라 결정한다.

침습적 아스페르길루스증의 치료중 중요한 점 하나는 치료기간이지만 아직 명확한 기간은 없다. AmB의 경우 총 2,000mg이상 치료가 필요하다. 호중구감소증 환자에서 호중구수가 500cells/uL이면 투여를 중단할 수 있고, 500cells/uL 이상이고 최소 2주 이상 감염증상 및 검사소견이 호전될 때까지 투여할 것을 권고하고 있다.

감염병소의 수술적 제거는 부비동염, 반복적인 객혈이 동반되는 하나의 폐병변 및 심내막염 등에서 추천되고 있고 수술이 가능하다면 조기수술로 제거하는 것이 재발을 낮출 수 있는 방법이다.

예방을 위해 골수이식술 환자에서는 itraconazole(200mg/d)를 투여하고 이전 항암화학요법으로 인한 호중구 감소기간동안 아스페르길루스증이 발병했던 환자는 AmB나 itraconazole를 투여한다. 

털곰팡이증 위험인자 교정이 최우선

털곰팡이증은 주요 위험인자로는 당뇨병, 장기이식술, 혈액종양, 림프종 등이며, 에이즈 환자에서는 호중구가 비교적 정상이고 주로 T림프구 기능이 감소하므로 발생률이 높지 않다. 치료를 위해서는 먼저 당뇨병성 산증이나, 면역저하제 투여량 감소, 호중구 감소증의 교정 등 위험인자를 교정하는 것이 가장 중요하다.

비당뇨병환자 보다 당뇨병환자에서 예후가 좋다. 1차 선택약제는 AmB(1∼1.5mg/kg/d)이며 투여기간은 명확하지 않지만 총 투여량이 2,000mg이상 필요하다. 여러 가지 triazole 약제는 효과가 없고, 최근 개발된 caspofungin이나 voriconazole도 내성을 보인다.

AmB 단독치료효과가 낮고 조직의 괴사로 항진균제의 병소내 투과가 불충분해 가능한 안구 적출술이나 폐업절제술 등 국소병변의 수술적제거를 적극적으로 고려해야 한다.

AmB에 부작용이 발생하거나 치료에 실패한 경우 LFAmB로 변경하여 치료한다.

항진균제 내성정보 중증치료에 중요

침습성 진균감염의 빈도는 최근 20년간 꾸준히 증가되었다. 전신성 진균감염의 치료에는 오랫동안 amB만 사용되어 왔지만 근래에 fluconazole과 itraconazole등이 널리 사용되기 시작했고, 새로운 triazoles와 echinocandin 항진균제 등도 소개되고 있다.

전남대의대 진단검사의학교실 신종희 교수는 최근까지 보고된 항진균제 감수성 검사의 한계성을 분석하고, 진균감염의 치료에 있어 항진균제 내성정보를 어떻게 이용할 수 있는가에 대해 소개했다.

감수성검사 보조자료 활용

NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards)-소위원회에서는 칸디다의 항진균제 MIC와 임상적 결과와의 관계를 분석해 fluconazole, itraconazole 및 flucytosine1에 대한 MIC breakpoint를 제시했다.

이는 NCCLS macrodilution과 microdilution법을 기준으로 한 것이며, fluconazole은 점막 및 심부성 칸디다감염에 적용되며, C.krusei에 적용되지 않는다.

또 itraconazole에 대한 MIC breakpoint는 점막 칸디다감염에만 적용된다. 따라서 칸디다는 fluconazole 혹은 flucytosine에 대해 정규적 항진균제 감수성 검사를 할 수 있다.

점막감염에서 분리된 균주에 대해 fluconazole과 itraconazole에 대해 검사를 할 수 있지만 점막질환은 임상적 반응의 판단이 쉽고 생명을 위협하는 질환이 아니므로 이런 검사가 덜 필요하게 된다.

그러나 이 경우에도 감수성 검사는 임상적 실패가 미생물학적 내성인지 약물 구조의 문제인지를 결정할 때 보조적 자료로 이용될 수 있다.

항진균제 내성지표 활용

최근의 축적된 자료에 따르면 칸디다 균종의 동정결과가 항진균제 감수성 결과만큼 유용한 것으로 제시됐다. 주요근거로는 지난 10년간 혈액 등 침습성 칸디다증에서 분리된 칸디다에서 azole에 대한 획득내성의 증가가 관찰되지 않았다는 점이다.

또 fluconazole과 itraconazole에 내성을 보이는 C.glabrata와 C.krusei 균종은 voriconazole을 비롯한 새로운 triazole 항진균제에 대해서도 교차내성을 보여주었고, 이를 제외한 다른 주요 칸디다 균종은 3가지 새로운 triazole에 대해 fluconazole과 유사하게 감수성을 나타냈다.

반면 echinocandin계 항진균제는 C.parapsilosis와 C.guilliermondii에는 감소된 활성을 나타냈지만 나머지 균종에 대해서는 우수한 활성을 보였다.

이런 성적은 칸디다 균종의 동종이 azole과 echinocandin 진균내성 검사를 대신할 수 있음을 말해준다. 따라서 칸디다 균종의 동정은 항진균제에 대한 내성을 알아내는 지표가 될 수 있다.  

항진균제 감수성 검사 유용

현재까지 항진균제 감수성 검사는 많은 기대에 비해 임상적으로 잘 이용되지 않는데, 주요이유는 azole의 광범위한 사용증가에도 불구하고 혈액에서 분리되는 C. albicans가 fluconazole에 대해 안정되게 감수성을 보인다는 점이다.

또한 감수성보다는 숙주측 인자가 임상적 결과에 더 영향을 주는 것이 관찰되었고, 항진균제 MIC 정보를 기반으로 치료를 바꾸어 임상적 결과에 성공적으로 영향을 주었다는 보고도 부족하다.

그러나 항진균제 감수성 검사는 임상적 반응이 없는 경우 원인을 조사하거나, 칸디다혈증 치료에 amB를 사용하고 있는 경우 항진균제 감수성 검사 결과에 따라 부작용이 적은 fluconazole로 치료제를 바꾸는데 사용할 수 있다.

또한 광범위 항진균제가 개발됨에 따라 감수성 검사는 항진균제 내성이 적고 부작용이 적은 항진균제를 선택할 수 있는 기회를 줄 수 있다. 따라서 실시간 항진균제 감수성 검사의 유용성은 다시 평가되어야 할 것이다. 

칸디다혈증 숙주인자 중요

최근 개발된 칸디다증 치료 지침에 따르면 면역이 약화된 환자의 경우 원인균이 C.glabrata나 C.krusei라면 고용량의 amB가 치료제로 권장된다. 칸디다혈증을 전체적으로 분석해보았을 때 azole 내성균주가 분리된 환자는 감수성 균주가 분리된 환자보다 임상적으로 더 심각한 상태를 보여 치료와 임상적 결과와의 관계는 파악하기 어렵다.

칸디다혈증은 일시적이며 자연치유될 수 있는 유형으로부터 백혈구 감소증을 동반한 치명적인 침습성 칸디다증까지 다양한 임상적 유형을 포함하고 있는데 이를 감별할 방법이 현재는 없다.

국내 두 개 대학병원에서 발생한 C.tropicalis 칸디다혈증의 임상적 특성을 비교했을 때 두 병원간 환자의 항진균제 치료 유무나 카테터 제거율 등에는 차이가 없었다. 그러나 백혈구 감소증 및 악성종양 환자가 더 많은 병원에서는 C.tropicalis 진균혈증의 예후가 더 좋지 않았다. 이는 칸디다혈증의 숙주인자가 예후에 중요함을 보여준다.

중심정맥관연관 칸디다혈증은 중심정맥관 제거와 적절한 항진균제 치료 후 치유되지만 새로운 중심정맥관이 존재하는 경우 새로운 균주에 의한 감염이 다시 나타날 수 있음을 보여주었다. 따라서 칸디다혈증이 적절한 항진균제 치료에 반응하지 않은 경우 원인균의 항진균제 내성 이외에도 중심정맥관의 존재 혹은 심각한 숙주 상태 등을 고려해야 한다.

내성이 치료실패 원인

진균의 항진균제에 대한 내재성 내성이나 획득 내성은 임상적 요소와 더불어 항진규제 치료의 실패 원인이 될 수 있다. 따라서 진균의 항진균제 내성에 관한 정보는 진균에 의한 중증 감염의 치료에 특히 중요하다.

항진균제에 대한 감수성이 저하된 균종의 중요한 예로는 C.krusei가 있는데 이 균은 fluconazole에 내재성 내성이 있고 amB에 대해서도 다른 칸디다 균종보다 감수성이 낮다.

Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum, Trichosporon beigelii 및 Scopulariopsis 등은 amB에 내성을 보인다. 따라서 Mucorales는 새로운 triazole을 포함한 모든 azoles에 내성을 보인다.

C.lusitaniae는 amB에 내성이 있을 수 있으며, C.glabrata는 다른 칸디다 균종에 비해 fluconazole에 대해 감수성이 저하되어 있다.

따라서 감염병소에서 분리된 원인 진균에 대해 가능한 한 균종 수준까지 동정하면 항진균제 선택에 있어 유용한 정보를 얻을 수 있다. 원인진균이 특정 항진균제에 대해 내재성 내성의 빈도가 높은 균종이면 항진균제 검사를 따로 할 필요없이 대체 약물을 사용해야 한다. 

의약분업후 항균제 감소 복합제 증가

의약분업 후 감기약 처방에서 항균제 처방빈도 및 약제평균수는 줄었지만 복합제제 사용은 증가했다는 조사결과가 나왔다. 인하의대 내과학교실 하기철 교수팀은 서울, 춘천, 천안의 개원 약국 각각 30(모두 90)곳에 의대생들이 직접 방문해 비염에 대한 감기약을 처방받고 이에 대해 조사했다.

그 결과 약제 평균수는 1.4개로 이전(3.2개)에 비해 감소했고 지역간 약제수 차이는 없었다. 전체 처방중 2개에서 항균제가 포함됐고 항균제 종류는 chloramphenicol, ampicillin이었다.

한가지 약제를 처방하는 경우가 73.3%로 이전 27.2%에 비해 증가했으며 두 가지 이상의 약제를 처방하는 경우는 24개였고, 처방약 중에서 생약이 포함되는 경우는 29.1% 였다.

하 교수는 의약분업 후 항균제 처방빈도는 줄었지만 상대적으로 종합감기약이나 가루약, 물약과 같은 복합제제 사용이 증가했다며 “항균제 처방빈도의 감소에 대한 영향평가 및 복합제제 사용으로 인한 약제 부작용 대책마련이 필요하다”고 말했다. 

CART환자 약물부작용이 입원 원인

CART(항레트로바이러스 다제요법)을 받고 있는 환자들의 주된 입원요인은 약물부작용이라는 조사결과가 나왔다. 서울대의대 내과학교실 최평균 교수팀은 6년간 서울대병원에서 진료 받은 HIV감염환자 중 입원병력이 있는 147명을 대상으로 입원당시의 CART 시행여부, 임상양상, 중환자실 이용여부 등을 조사했다.

그 결과 입원당시 CART를 받고 있는 경우는 26.1%였고 HIV에 관련된 질병이 발병해 입원한 경우는 36.8%, 항레트로바이러스제의 부작용이 발생해 입원한 경우는 21.1%였다. 기타 다른 감염병이 발병한 경우 22.8%, 내과적 만성질환인 경우가 8.8%였다.

입원당시 CART를 복용하지 않았던 군과 비교한 결과 입원이후 중환자실 사용비율, 사망률, 기회감염비율 등이 모두 낮았다. 최 교수는 “기회감염은 CART여부에 관계없이 HIV감염환자의 주된 입원원인”이라고 밝혔다.

Mini Interview
“새 성인예방 접종지침서 발표할 것”
 
대한감염학회가 지난해 11월 3일 그랜드힐튼호텔에서 추계학술대회 및 정기총회를 통해 기존의 회장체제에서 이사장체제로 전환하고 초대이사장에 연세의대 김준명 교수[사진]를 선출했다.

신임 김 이사장은 정기총회 직후 가진 인터뷰에서 “전임 감염학회회장으로 진행했던 일들을 충실히 마무리하라는 의미로 생각한다”며 이를 위한 추진과제를 밝혔다.

우선 감염학 교과서를 감염전문가만 보는 책에서 의대생들까지 볼 수 있도록 보다 쉽게 만들어 정식 교과서 채택작업과 동시에 새로운 성인예방접종지침서를 발표한다는 계획이다.

또 감염관련학회들이 함께 하는 종합학술대회를 기초분야까지 확대해 학술영역을 넓혀가며, 패혈증 등록 네크워크를 구축해 국내연구의 베이스 구축과 함께 체계적인 연구기반을 만든다는 생각이다. 이외에도 삼국시대부터 시작된 전염병의 내용을 통합 정리한 한국전염병사를 쓸 예정이다.

김 이사장은 “임기 내에 위 과제들을 충실히 이행해 명실공히 감염관련학회 중 으뜸이 되는 학회라는 것을 증명하겠다”고 말했다.