호르몬요법 심혈관질환·뇌졸중 위험 높여

호르몬요법(HT)은 이미 수십 년 전부터 폐경 증상의 개선과 골다공증의 예방 목적 등으로 이용되어 왔다. 그동안 강조되어 왔던 호르몬 대체요법(에스트로젠)의 주요효과들로는 안면홍조등의 폐경기 증상 개선과 골다공증 및 심혈관 질환 예방이었지만 90년대 말부터 발표된 대규모 randomized trial 연구결과로 인해 폐경 후 호르몬 요법은 재조명을 받고 있다. 서울의대내과학교실 신찬수교수는 아직규명되지 않은 분야를 제외하고는 환자에 맞는 최적의 치료법을 찾는 것이 필요하다고 말했다. 

대장암 발생 37% 감소

그동안의 연구에서 호르몬요법이 골밀도를 증가시키는 것이 입증되었지만 골절율을 감소시킨다는 증거는 없었는데 WHI연구에서 이를 입증하게 된다.

2002년 미국에서 발표된 WHI(Women’s Health Initiative)연구는 호르몬 대체요법이 골다공증, 심혈관계질환, 암 등의 발생에 미치는 영향을 연구하는 randomized controlled trial 이었다.

이외에도 호르몬 요법은 대장암의 발생을 37% 감소시킬 수 있음도 입증했다. 또한 불면증, 안면홍조 등 폐경 후 증상의 개선에 있어서는 다른 약제로 대체하기 힘든 장점을 가지고 있다.

심혈관질환 예방효과 없어

1998년에 발표된 HERS 연구는 기존에 심근경색증, 관상동맥 혈관재생술을 받은 환자, 관상동맥조영술상 관상동맥질환을 지니고 있는 환자에게 1일 conjugated equine estrogen(CEE) 0.625mg과 medroxyprogesterone(MPA) 2.5mg 투여했다.

투여 첫 1년 동안에는 호르몬 투여군에서 대조군에 비해 새로운 coronary event 발생이 52%나 증가했다는 것이 보고되며 이후 많은 논란을 불러왔다.

WHI연구에서도 에스트로젠과 프로제스테론 병합 요법시 심혈관계 질환에 의한 사망·유방암 발생은 각각 29%, 뇌졸중 발생은 41%, 폐색전증은 2.1배 증가했다는 보고가 나왔다.

이런 연구들을 종합해보면 호르몬대체요법은 심혈관계 질환의 예방목적으로는 더 이상 정당화될 수 없으며 골절예방면에서도 환자의 위험인자를 잘 살펴서 신중히 투여해야 함을 시사한다.

호르몬요법이 유방암 발생에 미치는 효과에 대해서는 WHI연구이외에도 다양한 연구에서도  나왔다. WHI이후 제기됐던 논점들로는 유방암 발생 위험의 증가가 에스트로젠이 아니라 프로제스토젠 효과일 가능성, CEE와 MPA라는 특정유도체의 문제일 가능성, 호르몬의 용량, 사용기간의 영향 등이다.

호르몬요법 5년 사용시 유방암과 연관

아직까지 이런 점들에 대한 해답이 완전히 제시되진 않았지만 WHI전후로 발표된 일련의 연구결과를 보면 유방암 발생은 호르몬요법의 사용기간과 관계가 있으며 많은 연구에서 5년 이상 사용과 관계가 높은 것으로 나타난다.

치료 60일 이내 위험 증가

WHI연구에서 29%의 심혈관계 질환 발생 증가를 보인 호르몬요법은 최종연구결과 발표시로 수정되었으며 HERS연구에서와 같이 투여 1년에 위험도의 증가를 보였다. 이런 결과는 이전의 많은 관찰연구결과를 뒤집는 것으로 놀라운 일이었다. 그러나 2년후 발표된 에스트로젠 단독 투여군에서는 위험증가가 관찰되지 않았다.

WHI발표 이후 다양한 제제의 호르몬요법과 심혈관 질환의 2차 예방효과를 알아본 3편의 Randomized clinical trial 결과가 발표됐는데 HERS결과와 마찬가지로 유의한 효과를 관찰하지 못했다. 모두 치료초기에 새로운 이벤트 발생이 증가하는 경향을 보였다.

또한 전향적 관찰연구를 이후 분석한 경우에도 전체적으로는 위험도에 차이가 없지만 치료 60일 이내에 위험이 증가하는 경향을 보였다.

최근 일부연구에서는 호르몬 요법군에서 심근경색 후 병원내에서의 생존율이 더 좋다는 보고가 있다.  그러나 종합적으로 볼 때 호르몬 요법이 투여 3개월∼2년 사이에 새로운 심혈관계 질환의 발생을 증가시킨다는 WHI연구결과는 아직도 유효하며 이는 에스트로겐 단독투여를 포함하여 다양한 제제에서 공통적으로 나타날 것으로 보인다.

뇌졸중 발생위험 증가

정맥색전증은 WHI연구에서 호르몬요법에 의해 의미 있게 증가됨이 보고됐으며 기존의 RCT 및 관찰연구의 결과와 잘 부합했다.

이러한 연구들에서는 정맥색전증의 위험이 치료개시 1∼2년 이내에 가장 높다는 점이 공통적으로 발견됐으며 프로제스토젠 포함여부, 투여경로, 에스트로젠 제제, 용량의 차이에 관계없이 위험이 증가하는 것으로 나타났다.

WHI 연구에서는 호르몬 요법 혹은 에스트로젠 단독요법 모두 유의한 뇌졸중의 위험증가를 보고한바 있다. 그러나 2차 예방효과를 연구한 HERS 및 ERA 연구에서는 새로운 뇌졸중의 발생증가가 관찰되지 않았다.

이와 관련된 연구결과들을 종합하면 에스트로젠은 보고자마다 다르지만 제제의 종류에 관계없이 뇌졸중 중 혈전색전증의 위험을 증가시키지만 출혈성 뇌졸중에는 영향이 없다.

최적 치료 찾아야

또한 Nurses’Health Study에서는 CEE와 뇌졸중의 발생 사이에는 용량-의존적인 관계까지 보고되고 있다. 이제 다양한 종류의 에스트로젠이나 프로제스토젠 모두 호르몬요법에 따른 잠재적 위험을 지니고 있다는 데에는 큰 이견이 없을 것이다.

신 교수는 저용량 호르몬 요법 등 아직까지 득과 실이 완전히 규명 안된 몇 가지 분야를 제외하고 표준용량의 호르몬 치료에 대해서는 환자에게 도움이 될 수 있는 최선의 방법을 찾아야 할 것이라고 말했다.

브루셀라증 증가세
조기예방백신 없어 주의해야

브루셀라증은 인수공통전염병으로 우리나라에서는 제3군 법정전염병 및 제2종 가축법전염병이다.

브루셀라증은 지중해연안, 중동, 인도, 중남미지역에서 주로 발생하지만 최근 아시아 및 유럽의 일부지역에서도 증가하고 있다. 브루셀라는 호기성 그람음성 간구균으로 통상 6종으로 분류해 왔지만 최근에 해양동물로부터 B.pinnipediae 및 B.cetaceae 2종이 추가로 발견됐다.

이중에서 B.ovis 및 B.neotomae를 제외한 나머지는 인체에 감염을 일으킬 수 있다고 알려져 있다. 성균관의대 내과학교실 오원섭교수는 국내에서 발생된 브루셀라증의 발생과 진단, 치료, 예방에 대해 설명했다.

환자 2배 이상 증가

1995년 미국에서 수입한 젖소에서 B.abortus에 의한 소 브루셀라증이 발생한 이후 1990년에 500두 이상에서 발생했고 2000년에 1,000두 이상이 발생했다.

그 후 2002년에 경기도 파주에서 멸균 처리되지 않은 우유를 섭취한 환자에서 B.abortus가 분리됐고 2003년에 16명, 2004년에 47명으로 증가했다[그림]. 지역별로는 2003년에 경기, 전북, 경북지역으로 국한됐지만 2004년에는 인천, 경기, 강원 등 11개 지역으로 확대됐다.

브루셀라증은 임상증상만으로는 진단하기 어렵기 때문에 브루셀라에 대한 노출력과 실험실적 검사가 반드시 필요하다.

브루셀라증 환자에서 혈액배양검사이의 양성율은 15∼70%로 다양하게 나타난다. 골수배양검사는 혈액배양보다 양성율이 20% 정도 높고 배양 양성까지 기간이 짧고 항생제를 사용한 경우에도 유용하다.

브루셀라증을 진단하기 위한 혈청학적 검사법 중 표준시험관응집시험(SAT)가 가장 흔히 이용된다. 또 다른 방법으로 ELISA 시험법은 브루셀라의 세포질 단백에 대한 항체를 검사하는 방법으로 SAT보다 예민도와 특이도가 높다.

표준치료법은 doxycycline+streptomycin

많은 항생제가 브루셀라에 대해 감수성이 있지만 실험실적 결과가 임상적효과와 항상 일치하지 않는다.  치료를 위해서는 세포 내로 잘 침투하는 항생제를 선택해야 한다. 또한 단일 항생제로는 재발율이 높기 때문에 일반적으로 효과적인 항생제의 병합요법이 추천된다.

1986년 세계보건기구는 표준치료로 doxycycline+streptomycin (gentamicin, rifampin) 병합요법을 제시했다. 이 중 doxycycline+ rifampin 요법은 doxycycline+ streptomycin에 비해 재발율이 높다.

8세미만의 소아에서는 TMP/ SMX+rifampin(gentamicin)요법이 추천되며, 임산부에서는 TMP/ SMX 단독 또는 rifampin 과의 병합요법이 추천된다.

심내막염인 경우에는 doxycycline +gentamicin(rifampin)요법을 8주 이상 하는 것이 권유되며 항생제 치료뿐 아니라 수술이 필요한 경우가 많다.

중추신경계를 침범한 경우에 대한 치료 지침은 확립되어 있지 않지만 doxycycline+rifampin +TMP/SMX요법을 6∼9개월 이상 투여하는 것이 좋다.

감염소색출이 중요

재발한 경우에는 항생제 내성에 의한 경우로 수술이 필요한 경우에는 수술을 하고 적절한 병합요법을 다시 한다.

예방을 위해서는 브루셀라에 감염된 소를 조기에 색출하는 것이 중요하고 우유 및 유제품에 대해서도 철저한 멸균처리를 해야 한다. 그러나 사람이나 소에 대한 효과적이고 안전하다고 인정되는 백신은 없는 만큼 주의가 필요하다.

비만 약물치료보다 생활습관변화 효과적 
약물치료 비용 높고 안전성 검증안돼

비만은 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심장질환, 뇌졸중, 퇴행성관절염, 수면 무호흡증 등의 중요한 위험인자임이 입증됐으며 최근 연구에 의하면 여성유방암, 대장직장암, 췌장암 등의 발생과 암으로 인한 사망률을 의미있게 증가시키는 것으로 되어 있다.

1990년대 말 비만치료약제인 시부트라민(상품명 리덕틸)과 올리스타트(상품명 제니칼)가 시장에 나오면서 비만치료가 새로운 전기를 맞이했다고 할 수 있다.

아주대의대 내분비대사 내과학교실 김대중 교수는 ‘비만치료에 있어서 생활습관개선과 약물치료중 무엇이 더 중요한가?’라는 주제로 두 가지 치료법의 효과를 비교·발표했다.

시부트라민 4.5kg 추가감량

16∼24주정도 지속한 12개의 임상연구를 종합해보면 시부트라민(리덕틸)은 위약과 비교해 3.4∼6.0kg의 추가적인 체중감소를 보인다.

하지만 1년 정도까지 지속한 연구 5개만을 분석해보면 4.45kg의 추가적인 체중감량이 있었던 것으로 되어 있다. 혈당과 당화혈색소는 약간 감소시키는 것으로 되어 있고 지질에 대해서도 호전된다는 일관된 결과는 없다.

결국 시부트라민은 생활습관치료에 비해 1년 후 4.5kg정도의 추가적인 체중감량이 가능하며 체중의 5% 이상을 감량하고 유지하는 경우가 20∼30% 정도다.

아직 2년 이상 투여했을 때의 효과나 안전성에 대한 결과는 없으며, 중대한 부작용은 0.15% (1000명당 1.5명)에서 발생한다.

올리스타트 1년 후 8kg감량

6개월 간 투약한 12개의 임상연구를 메타분석해보면 올리스타트(제니칼)는 5.39kg의 체중을 감량했으며 위약군에 비해 2.59kg의 추가적인 체중감소가 있었다.

12개월간 진행한 22개의 임상연구에서는 8.13kg의 체중감량효과와 2.89kg의 위약군 대비 추가감량효과가 있는 것으로 나타났다.

부작용으로는 설사, 가스차는 느낌, 복부팽만감, 복통, 소화불량 등이 증가하는 것으로 되어 있지만 위장관 부작용 외에는 거의 없고 중대한 부작용은 0.03%다.

펜터민 단기간 효과적

펜터민으로 적합성시험을 수행한 6개의 연구를 보면 투약기간은 2∼24주였으며, 펜터민 15∼30mg을 투약할 때 3.6kg의 추가적인 체중감량효과가 있었다. 그러나 심계항진, 빈맥, 혈압상승, 중추신경계 증상, 소화기 증상 등의 부작용이 있고, 중대한 부작용은 1.5%다. 

또한 장기간 사용시 안정성에 문제가 되기 때문에 3개월 정도의 단기간 사용을 허용하고 있다. 그러나 체중감량효과가 타 약제에 비해 뛰어나고 가격이 저렴하며 미국에서 제일 많이 판매되고 있고, 국내에서도 많이 사용된다.

플루옥세틴 최대 14.5kg 감량

항우울제인 플루옥세틴(fluoxetine)은 우울증에는 20mg을 사용하지만 체중감량효과를 위해서는 60mg을 사용한다. 6개월간의 체중감량효과를 본 7개의 연구에서 체중감량은 0.9kg에서 9.1kg으로 다양하며, 12개월의 효과를 본 연구에서도 많게는 14.5kg에서 0.4kg까지 다양한 결과를 보인다.

토피라메이트 중대 부작용 많아

토피라메이트(Topiramate)의 체중감량효과를 본 연구는 9개가 있으며 사용용량은 96mg에서 192mg으로 다양하며 용량의존적인 체중감량효과가 있다. 위약대조군에 비해 6개월 후 6.5%의 추가감량효과가 있었으며, 총 감량된 체중은 8%였다.

부작용으로는 감각이상(20배), 미각변화(11배)가 가장 많았으며 용량 의존적이었으며 중대한 부작용은 0.6%로 많은 편이다.

생활습관치료 당뇨발생도 58% 줄여

내당능장애(IGT)환자를 대상으로 한 생활습관치료 효과를 본 연구는 Da Qing Trial, Finnish Diabetes Prevention Study 등이 있다. 이중 Da Qing Trial은 577명의 IGT 남녀를 대상으로 6년간 연구를 진행했다.

6년 후 당뇨병 발생을 비교해보면 대조군에서는 67.7%, 식사요법군은 41.1%, 식사 및 운동요법군은 46.0%로 식사 또는 운동요법이 당뇨병 발생을 의미있게 줄이는 것으로 나타났다.

Finnish Diabetes Prevention Study에서는 522명의 IGT남녀를 대상으로 생활습관 치료군과 대조군으로 나누었다. 생활습관 치료군에는 체중의 5%감량, 섭취열량에서 지방섭취를 30% 미만으로 줄이기, 포화지방 섭취를 10% 미만으로 줄이기, 식이섬유 섭취 1000kcal 당 15g 이상하기, 하루 30분 이상 중등도 운동하기 등으로 정했다.

그 결과 평균 3.2년 후 생활습관 치료군은 체중 감량이 4.2kg로 대조군 0.8kg에 비해 의미있는 감량을 보였다. 혈당, 중성지방, HDL 콜레스테롤, 혈압 등에 호전을 보였으며 당뇨병 발생을 58%나 줄일 수 있었다.

이외의 다양한 연구에서도 약물치료보다 생활습관 치료가 더 효과적인 것으로 나타났다. 물론 약물치료와 생활습관 치료군 모두 약 4∼8kg 정도의 체중감량효과를 기대할 수 있으며 대사성 질환 개선을 기대할 수 있다.

그러나 약물치료는 2년 이상의 안전성에는 아직 의문이 있으며 비용면에서도 무시할 수 없다. 김 교수는 결국 “생활습관의 변화를 통해 장기간의 체중감량과 당뇨병 등 대사성 질환의 예방을 하는 것이 가장 현명한 방법”이라고 말했다.

췌장암 조기진단노력 절실
확실한 조기진단법 없어 적극적 관심 필요

암을 조기에 진단·제거해야 하는 것은 다양한 치료법이 개발되고 있는 요즈음에도 변함이 없다. 그러나 췌장암은 장기의 해부학적 특징 때문에 조기진단이 거의 불가능하다. 그러다보니 의사나 환자모두 적극적인 치료를 일찍 포기하는 경우가 많다.

하지만 점차 서구화되는 우리의 생활양상의 변화로 볼 때 대장암과 췌장암의 발생빈도가 증가할 것이라는 것은 분명하기 때문에 췌장암을 조기에 진단하는 적극적인 관심이 필요하다.

연세의대 내과학교실 송시영 교수는 췌장암을 조기에 발견하기 위해 어떤 노력들을 기울여야 할지에 대해 설명했다.

20년 전보다 3배 이상

췌장암은 20년 전보다 약 3배 이상 증가했고 최근 몇 년 동안 해마다 10∼15%씩 증가하고 있다. 1960년대와 1990년대를 비교할 때 췌장암의 발생빈도는 6배, 사망률은 5배 증가했다. 이에 반해 위암 및 간암은 감소추세를 보였다.

2002년 통계청자료에 따르면 한국인 10대 암 사망률에서 췌장암이 5위(남-4위, 여-6위)를 차지했다. 특히 급속도로 고령화사회로 진입하고 있는 시점에서 췌장암의 증가율은 더욱 두드러질 것으로 예측된다. 그러나 이런 상황에서도 췌장암에 대한 관심은 매우 낮다. 

5년 생존율 10∼18%

조기췌장암은 일반적으로 종양의 크기가 2cm이하고 종양이 췌장 실질내에 국한되어 있으며 피막침윤이 없고, 림프절 전이가 없는 경우를 말한다.

그러나 조기췌장암의 생존율을 장담할 수 없고 종양크기가 2cm이하인 경우에도 50%이상에서 전이가 동반된다는 보고도 있어 종양 크기를 1cm이하인 경우로 하자는 주장이 높아지고 있다.

문제는 실제 임상에서 조기췌장암 환자를 경험하기 힘들고 통계자료도 없다는 것이다. 최근들어 새로운 종양표지자 검사법의 개발 및 여러영상 진단법의 발전으로 췌장암의 발견율 및 절제율이 향상됐지만 5년 생존율은 10∼18%정도로 다른 소화기암에 비해 현저히 낮다.

확실한 조기진단법 없어

췌장암을 조기에 진단하기 위해 종양표지자 검사 또는 영상학적 진단법 등이 있지만 아직 확실한 검사법이라고 보기에는 어려운 점이 있다.

췌장암이 발생하기 쉬운 요인으로는 45세 이상, 흡연력, 두경부, 폐 및 방광암의 과거력, 당뇨병, 고지질식 등이 있으며 최근에는 만성췌장염 및 몇가지 유전질환 등이다.
이중 만성췌장염을 췌장암 발생 고위험군으로 선정한 WHO기준에 대해서는 많은 이견이 있다.

CT 촬영 제약많아

영상학적 진단법으로는 복부초음파 검사가 가장 많이 이용되고 있지만 의료보험제도상의 제약으로 인해 단지 췌장암을 배제하겠다는 목적으로 전산화단층촬영을 하기는 어려운 것이 현실이다.

물론 최근들어 Helical CT, MRI, 내시경초음파 검사, 방사선동위원소를 이용한 기법 등이 자리를 잡아가고 있다.

특히 Helical CT는 췌장암이 의심될 때 가장 먼저 해야 할 검사로 과거의 일반적인 CT와 달리 단시간내에 촬영이 가능하고 2·3차원적 영상을 합성할 수 있으며 크기가 작은 췌장암의 진단에 매우 정확한 검사로 인정받고 있다.

송 교수는 “췌장암의 조기진단을 위해 가장 중요한 것은 췌장암이 적지 않다는 인식과 함께 환자의 소화기 증상에 대한 원인이 분명하지 않을 때 한번쯤은 췌장암을 의심하고 Helical CT를 해보는 적극적인 자세가 필요하다”고 말했다.