【뉴욕】 뇌경색의 응급치료제로 알려진 강력한 선용효소(플라스민)가 알츠하이머병(AD) 치료에도 중요한 기능을 할 수 있다는 연구결과가 나왔다.

코넬대학 웨일의학부 콘스탄티노 아이아데콜라( Costantino Iadecola) 교수팀은  Proceedings of the National Academy of Sciences, USA (PNAS,2008; 105: 1073-1078)에 이같이 발표했다.

AD서는 내인성 t-PA 저하

연구책임자인 아이아데콜라 교수에 의하면, 조직 플라스미노겐·액티베이터(t-PA)는 강력한 선용효소(뇌경색 치료제)이지만 사람 뇌속에는 내인성 t-PA가 저장돼 있어 뇌세포에 들어가는 혈류를 조절하는 열쇠를 쥐고 있다.

교수는 “우리는 내인성 t-PA가 일산화질소(NO) 합성효소(NOS)에 영향을 주어 뇌로의 혈류를 증가시킨다는 사실을 발견했다. NOS는 NO의 생산에 필수적이다. NO는 혈관을 확장시키기 때문에 NO가 많을 수록 혈관이 더욱 확장되어 뉴런으로의 혈류량도 증가한다”고 설명했다.

이번 지견은 자연 생산되는 t-PA가 신경의 혈류에서 담당하는 역할을 밝혀냈다는 점 외에도 뇌경색과 AD의 연구에도 도움을 줄 수 있다는 점에서 가치가 있다.

t-PA가 NMDA 수용체조절

뇌경색이나 AD에서는 뇌속의 내인성 t-PA 농도가 확실히 낮다. t-PA의 놀라운 혈전용해능이 발견된 이래 20년 동안 t-PA는 심혈관계의 연구 분야에서 관심 높은 항목이었다.

한편 사람의 뇌속에 자연 생산되는 t-PA도 검출됐다. 아울러 뇌세포의 활성이 증가되면서 t-PA의 농도도 상승했다.

아이아데콜라 교수는 “최근의 연구 지견 가운데 특히 흥미로운 점은 뉴런 표면에 존재하는 단백질 NMDA 수용체의 활성을 t-PA가 조절한다는 사실이다. NMDA 수용체는 인접한 뉴런 사이를 이어주는 통로 역할을 한다. 이 때 글루타민산염이 ‘통화(currency)’ 역할을 한다. 뇌세포의 활성 정도에 따라 얼마만큼 통화될지는 t-PA농도 변화에 좌우된다”고 설명했다.

이러한 기전을 좀더 규명하기 위해 교수팀은 유전학적으로 만든 녹아웃마우스를 이용하여 뉴런의 t-PA를 결손시킨 마우스의 털을 잡아당겨 수염의 감수성과 관련 깊은 뇌영역의 혈류를 조사했다.

교수는 “녹아웃마우스에서는 수염을 당겨 자극시켜도 지배 영역의 혈류는 변화하지 않았다. 이로써 국소의 혈류를 늘리기 위해서는 t-PA가 필요하다는 사실이 증명됐다”고 말했다.

그러나 t-PA의 작용 기전은 분명하지 않다. t-PA는 NMDA 수용체에 직접 작용한다고 알려졌지만 이미 잘못된 사실임이 입증됐다.

세포 안팎잇는 기전 불확실

같은 대학 신경학·신경과학 대학원생인 에두아도 갈로(Eduardo Gallo)씨는 “t-PA가 NMDA 수용체상에서 통로를 직접 차단시켜 세포 내부로 들어가는 글루타민산염의 양을 조절하는 것은 아니라고 나타났다”고 말했다.

그는 t-PA의 작용을 설명할 수 있는 율속기구가 다른 데 있다고 보고 있다. “NMDA 수용체를 활성시켜 얻은 최종 생성물의 하나가 강력한 혈관확장제인 NO다. 우리 실험에서는 NMDA 수용체 활성을 통해 생산되는 NO량을 조절하는데는 t-PA가 관여하는 것으로 판명됐다.

t-PA는 신경형 NOS(nNOS)의 NO생산능력을 높여준다. t-PA가 많다는 것은 NOS의 활성이 높다는 것을 의미한다. NOS가 더 많다는 것은 혈관을 확장시키는 NO가 더 많다는 사실을 시사한다. 그 결과, 뇌세포로 들어가는 혈류량이 국소적으로 증가하는 것이다.”

아이아데콜라 교수는 “그러나 t-PA는 뇌세포 밖에 있지만 nNOS 활성과 NO생산은 뉴런 속에서 발생한다. 이는 세포 밖에 있는 t-PA와 세포내에서의 기전을 잇는 특정한 생화학적인 경로가 있음을 의미한다”고 지적했다.

교수는 또 “이 경로의 중심이 되는 물질을 분류하는 것이 이번 연구를 좀더 발전시키는 중요한 열쇠가 된다. 이번 새로운 발견은 뇌연구 활동에 자극제가 될 것이다. 뇌경색과 뇌경색 후의 회복 그리고 AD 등 치매의 근거가 되는 뉴런 기능의 상실을 억제시키는데는 뇌세포로 들어가는 혈류의 효과적인 변화가 매우 중요하다.

뇌에서의 t-PA 자연 공급을 조절하는 약제나 치료수기가 있으면, AD나 뇌경색 후의 신경 학적 기능을 유지시킬 수도 있고 손상을 어느정도 회복시킬 수도 있다. 그러나 이러한 치료법이 실현되기까지는 오랜 기간이 필요하다. 다만 t-PA가 어떤 방법으로 뉴런을 정상적으로 유지시키면서 활성시키는지, 그 기전을 해명한 이번 새 지견은 중요한 첫걸음”이라고 말했다.