【미국 뉴욕주 로체스타】류마티스관절염(RA) 치료에는 종양괴사 인자(TNF) 억제제가 매우 효과적이지만 면역시스템에 미치는 효과는 분명하지 않다.

반면 RA나 루푸스의 발병에는 B세포가 관여하고 있음이 점차 해명되고 있지만 양쪽의 관련은 여전히 분명하지 않았다.

로체스터대학의료센터 내과·미생물학·면역학 이그나시오 샌즈(Ignacio Sanz) 교수는 TNF억제제인 에터나셉트는 B세포의 분자적 ‘훈련장’인 배중심을 해체하여 비정상적인 B세포를 감소시킨다는 사실이 밝혀졌다고 Journal of Immunology(2008; 180: 688-692)에 발표했다.

편도조직 직접 관찰

에터나셉트, 애달리무맙(adalimumab), 인플릭시맙 등의 TNF억제제는 자가면역질환의 대부분에서 중요한 역할을 담당하는 B세포에 작용하여 비정상적인 B세포 활성을 억제한다.

이는 지금까지 알려져 있지 않았던 이 약물의 작용 메커니즘이 존재하고 있음을 시사하고 있다.

연구 책임자인 샌즈 교수는 “어떠한 약제라도 가장 중요한 점은 안전성과 효과다. TNF억제제는 양쪽을 만족하고 있어 RA 치료에 혁명을 일으켰지만 실제의 작용 메커니즘은 완전히 해명돼 있지 않았다”고 말했다.

이번 연구에는 사람에는 그다지 많이 실시되지 않은 면역계 연구의 방법이 이용됐다.
혈중의 유리세포를 분석하는게 아니라 이비인후과 의사들과 협력하여 RA환자 45명과 건강인 22명으로부터 편도조직을 채취하여 림프액계 구조를 직접 관찰했다.

투여약제는 에터나셉트 단제, 메토트렉세이트 단제, 2개 약제의 병용이었다.

TNF억제제를 투여한 환자의 림프액 조직 내 메모리 B세포의 비율은 약 40% 낮아졌다. 또한 림프절 배중심의 갯수는 치료를 받지 않은 환자의 약 4분의 1로, 크기도 작고 구조도 흐트러져 있었다.

배중심을 파괴

이번 지견은 TNF억제제가 림프액계에서 면역세포의 ‘훈련장’이 되는 배중심을 파괴한다는 것을 보여준다.

통상적으로 배중심은 질환에 이환되면 갑자기 형성돼 B세포나 T세포가 세균이나 바이러스 등의 외부침입자의 정보를 수집·교환하기 위한 훈련장으로 기능한다. 여기서 급히 생산된 대량의 B세포는 외부침입자의 포착·파괴에 관여한다.

건강한 사람에서는 일단 감염증이 침정화되면 배중심은 차츰 사라진다. 그러나 RA나 루푸스 등 만성면역질환자에서는 배중심이 장기간 잔존하고 많은 양의 면역세포를 계속 훈련시키기 때문에 이러한 세포가 잘못해 자기조직을 파괴 하도록 하여 전신적으로 큰 파괴가 시작된다.

대표 연구자인 이 대학 내과 제니퍼 애놀릭(Jennifer Anolik)교수는 “이는 면역반응의 열쇠가 되는 구조다. 배중심은 B세포에게는 중요한 교육을 하는 장소로, 여기서 B세포는 공격해야할 세포와 말아야 할 세포를 학습한다. 면역질환이 대부분은 배중심의 반응의 조절 이상이 관여하는 것으로 보인다”고 말했다.

이번 연구에서는 TNF억제제가 저해하는 것은 배중심의 형성을 중개하는 여포성수상세포(FDC)의 기능과 조성으로 나타났다.

FDC에는 긴 수상돌기가 있으며, 이를 통해 B세포와 결합하여 ‘교육’기간 중 바른 위치에 고정시킨다. 말하자면 부모가 자녀를 앉혀놓고 적과 아군의 구별방법을 가르치는 모양새다.

샌즈 교수는 “FDC는 배중심을 유지하는 골조와 같다. TNF억제제처럼 이 세포의 세망조직의 형성을 파괴하면 결함이 있는 B세포수는 줄어들 것이다. 이번 지견은 확실히 이를 입증하고 있다”고 말했다.

통설 뒤집어

B세포가 RA에서 중요한 역할을 담당한다는 사실은 샌즈 교수의 과거 연구 등에서 알려져 있었다. 이번 연구는 TNF억제제가 RA환자의 B세포에 어떠한 영향을 미치는지를 처음으로 제시한 연구의 하나라고 할 수 있다.

면역계를 활성화시키는 화학전달 물질의 TNF가 RA 등의 질환에서 중요한 역할을 담당한다는 사실은 이미 알려져 있으며, TNF억제제가 처음 승인된 것은 약 10년 전이다.

또한 2006년에는 B세포를 타깃으로 하는 리턱시시맙이 RA 치료제로 승인됐다.

RA발병에서 중심적 역할을 담당하는 것은 B세포 외에 면역계라는 인식이 오랜기간 굳어져 있었기 때문에 리툭시맙이 RA에 절대적인 효과를 발휘한다는 사실에 많은 의사는 경탄해 마지 않았다. 이번 지견은 리턱시맙이나 다른 TNF억제제나  모두 작용 메커니즘이 같을 가능성을 보여준다.

애놀릭 교수는 “자가면역질환에서 B세포의 역할 연구는 매력적이지만, RA에서의 TNF 표적요법과 B세포의 관련성은 지금까지 평가되지 않았다”고 말했다.

교수는 현재 미국립보건원(NIH)의 지원을 받아 RA환자의 B세포에 대한 2가지 다른 TNF억제제의 작용을 비교하는 연구에 착수했다.

이번 결과가 얻어지면 약제에 의해 환자 반응이 다른 이유가 뚜렷해지고 의사가 특정 환자에 가장 효과적인 약제를 예측하는데 도움이 될 것이다.

루푸스 연구가 계기

이번 연구는 미국립관절염·근골격·피부질환연구소(NIAMS)와 미국립알레르기·감염증연구소(NIAID)의 지원을 받았다.

또한 미국루푸스재단, 루푸스연구소, 루푸스연구동맹으로부터도 지원받고 있다.

이는 샌즈 교수가 이번 RA환자에서 B세포 역할을 연구하는 계기가 된 것이 루푸스에서 B세포 역할의 연구였기 때문이다.

처음에 림프종 치료제로 승인된 리턱시맙이 유주 B세포를 파괴하는데 힌트를 얻어 교수는 몇 년전에 이대학 내과 존 루니(John Looney)박사와 공동으로 리툭시맙이 루푸스에도 효과적인 여부를 검토했다. 피험자 중에는 1사이클 치료만 받았을 뿐인데 8년이 지난 지금도 관해를 유지하는 환자도 있다.