과민성방광 새 치료제 개발 기대
다양한 치료표적 제시
과민성방광(overactive bladder:OAB)은 절박뇨, 빈뇨, 야간빈뇨를 주증상으로 하는 증후군으로 절박성 요실금은 동반될 수도 있고 없을수도 있다.
현재 과민성방광의 치료에 주로 사용되는 약제들은 항콜린성제재로[표] 방광의 배뇨평활근에 위치하는 M3 무스카린성 수용체의 억제를 통해 작용을 나타낸다.
[표]과민성방광 증후군에서 사용하는 대표적인 항콜린성 제제들
미국 피츠버그대학의 Naoki Yoshimura교수는 과민성방광 이외에 다른 병태생리기전을 설명하고 이에 따른 새로운 치료법들을 제시했다.
아세틸콜린 증가가 과민성방광 원인
첫 번째 기전은 무스카린성 수용체가 배뇨근 이외에도 요로상피세포(urothelial cell)에도 존재하며 요로상피세포에서의 아세틸콜린 분비는 나이가 들면서 그리고 방광신장(stretch)이 증가하면서 기저분비(basal release)가 증가한다는 것이 최근 밝혀졌다는 것이다.
따라서, 소변 저장시기에 요로상피세포에서의 아세틸콜린 분비증가는 배뇨근 과활동성의 중요한 병태생리기전이 될 수 있으며 이는 과민성방광 증상으로 이어진다.
항콜린성 약물을 복용한 사람에서 소변으로 배설된 항콜린성 약물이 배뇨근 과활동성을 인위적으로 만든 실험쥐에서 효과적이었다고 보고되었으므로 비신경인성(non-neurogenic) 아세틸콜린에 의해 국소적으로 활성화된 무스카린성 수용체를 차단하는 약제들은 과민성방광의 효과적인 치료법이 될 수 있다.
‘C fiber’ 과감작도 부분적 원인
두 번째 기전으로는 방광의 감각신경중 C fiber의 과감작(hyperexcitability)이 알려져 있는데 특히 신경인성 기원의 과민성방광에서 중요하며 이는 과민성방광에 적어도 부분적으로는 원인이 되는 것으로 생각된다.
이러한 감각신경의 과민성에 관여하는 수용체 및 이온전달통로는 과민성방광의 치료에 효과적일 수 있는데 감각신경 C fiber를 탈감작(desensitization)시키는 capsaicin이나 resiniferatoxin외에도 다른 방법들이 사용될 수 있다.
예를 들어 endothelin (ET) 혈관수축제는 C fiber를 활성화시킴으로써 배뇨근 과활동성을 야기하는 것으로 알려져 있는데 ET-A 수용체에 대한 길항제는 척수손상 실험쥐에서 배뇨근 과활동성을 효과적으로 억제했다.
방광의 감각신경 경로중 증가된 신경 성장인자(nerve growth factor : NGF)를 표적으로 삼는 치료도 척수손상 실험쥐에서 배뇨근 과활동성을 의미있게 감소시키는 것으로 나타났다.
또한, substance P와 saporin이 복합된(conjugated) 물질은 C fiber 감각신경에서 주요한 신경전달물질인데 척수에서 neurokinin(NK) 1 수용체를 제거하는 것으로 알려져 있다.
이를 통해 척수손상 실험쥐 모델에서 배뇨근 과활동성을 효과적으로 억제하였고 과민성방광의 새로운 치료법으로 사용될 가능성이 있다.
방광배뇨근의 자발적 활동성 증가
세 번째 기전으로는 방광출구폐색과 병발된 과민성방광에서 흔히 보이는 것으로 방광배뇨근의 자발적 활동성 증가다.
이러한 배뇨근 기원의 배뇨근 과활동성을 억제하는 데에는 베타 3 아드레날린성 수용체 작용제나 phosphodiesterase(PDE) 4형 억제제를 사용할 수 있는데 이는 cAMP생산을 통해 배뇨근 활동성을 직접 억제하는 것으로 알려져 있다.
Naoki Yoshimura 교수는 결론적으로 “최근의 항콜린성 약제의 발전이 있었지만 이와 더불어 과민성방광의 치료에 다양한 표적들이 제시됐다”며 “이러한 다양한 표적들에 대한 임상 및 기초연구를 통해 과민성방광의 병태생리를 더 잘 이해할 수 있게 될 것이고 과민성방광환자에게 새로운 치료약제의 개발도 바라볼 수 있다”고 말했다.
Rho-kinase 여성호르몬과 반비례
하부요로증상 설명단초 제공
여성호르몬 하부요로증상 완화
폐경 이후 요절박, 빈뇨등의 하부요로증상들이 급격한 발생률의 증가를 보이며 이러한 증상들은 여성호르몬 치료를 통해 일부에서 완화되는 경향을 보인다. 각종 평활근의 수축과 긴장에 관여하는 것으로 알려진 Rho-kinase는 그 기능 또는 발현이 여성호르몬의 영향을 받는 것으로 최근 보고된 바 있다.
서울의대 백재승 교수팀은 암컷백서 30마리를 정상대조군, 난소적출군, 난소적출 1주 후 여성호르몬 보충을 시행한 군으로 나누어 술 후 2개월째 방광을 적출하여 근절편 실험을 시행하여 기저 긴장도 및 carbachol에 대한 긴장성 수축력을 측정한 후 Rho-kinase의 특이적 억제제인 Y-27632가 이를 억제하는 정도를 조사했다. 또한 방광조직으로 Western blotting을 시행하여 Rho-kinase의 단백발현정도를 측정하여 각 군을 비교했다.
그 결과 Rho-kinase의 발현정도는 각 군간 차이가 없었으나 Y-27632에 의한 긴장성 수축력의 억제정도는 난소적출군에서 다른 두 군에 비해 높게 나타나 여성호르몬의 결핍이 암컷 백서의 방광 평활근에서 Rho-kinase의 기능을 증가시킨다고 했다.
Rho-kinase 여성호르몬에 영향 줘
백 교수팀은 이는 타 장기에서와 같이 방광 평활근에서도 Rho-kinase가 여성호르몬에 영향을 받는다는 것을 실험적으로 증명한 것이며 이를 통해 폐경 이후 증가하는 하부요로증상들의 병태생리학적 기전의 일부를 설명할 수 있을 것으로 생각된다고 했다.
전립선비대증에 KTP레이저 효과적
최근 80W 고출력 KTP (potassi-um-titanyl-phosphate) 레이저가 개발되어 이를 이용한 광선택성 전립선 기화술이 전립선비대증 환자에게 덜 침습적인 치료법으로 이용되고 있으며 다른 침습적인 방법들과 달리 현재까지는 호평을 받고 있다.
최대요속증가 잔뇨량 감소시켜
서울위생병원 박준탁 교수팀은 33명의 전립선비대증 환자에게 KTP레이저시술을 하여 3개월 술후 결과를 발표했는데 전립선증상점수가 술전 19.9에서 술후 7.06으로 호전되었으며 최대요속은 8.2에서 20.6으로 증가했고 잔뇨량은 83에서 21로 감소했다.
최 교수팀은 대부분의 환자에서(32례) 경막외 마취를 사용했으며 기존의 TURP (transurethral resection of prostate)방법보다 회복기간이 짧고 합병증이 적어 효과적인 치료법으로 생각된다고 말했다. KTP레이저가 기존의 TURP를 완전 대체하기는 힘들겠지만 TURP의 counterpart로 자리매김할 가능성은 매우 커 보인다.
방광출구 부분폐색 초기에 JNK연계
방광출구 부분폐색후 발생하는 방광의 비후와 방광의 기능장애는 많이 연구되고 있지만 방광출구 부분폐색의 분자생물학적 변화는 잘 알려져 있지 않다.
건국의대 양상국 교수팀은 암컷백서에서 방광출구 부분폐색을 유발한 후 6시간, 12시간, 24시간이 경과한 후 각각 방광을 적출하여 무게를 측정한 후 8가지 인산화 단백활성효소의 시간대별 변화를 multiple solution phase binding assay를 이용하여 측정했다.
그 결과 적출된 방광조직의 무게는 차이가 없었지만 가장 수술군은 시간대별로 phospho-JNK의 변화를 보이지 않고 대조군과 유사했다. 6시간 방광출구 폐색군에서 phospho-JNK는 가장 수술군에 비해 2배 이상 증가했으며, 이러한 증가는 12·24시간의 폐색군에서 방광의 부위와 무관하게 유지됐다.
하지만 JNK이외에 다른 단백활성효소는 가장 수술군과 폐색군 사이에서 차이가 없었다고 했으며 양 교수팀은 방광출구 부분폐색후 발생되는 방광의 과팽창으로 인한 물리적자극은 폐색초기에 phospho-JNK의 신호전달을 매개한다고 하였다.
보톡스 하부요로 기능장애에 효과적
배뇨근 장애·수술 안되는 전립선 비대증에도 적용
비뇨기과 영역중에서 치료하기에 쉽지 않은 많은 종류의 하부요로의 기능장애들이 있다.
이에는 배뇨근 기능저하, 배뇨근 과활동성, 배뇨근-괄약근 협조장애, 기능장애성 배뇨, 간질성 방광염, 수술할 상황이 안되는 전립선비대증 등이 있다.
이러한 하부요로 기능장애를 치료하기 위해 많은 종류의 약물들이 사용되어 왔지만 일부 환자들에서는 효과가 없는 경우가 있다. 보툴리눔 A 독소(보톡스)는 골격근을 마비시키는데 사용되어 왔는데 아세틸콜린의 지배를 받는 평활근에 효과가 있음이 알려져 있다.
요도괄약근 이완부전에 효과
이러한 보톡스가 다양한 하부요로 기능장애에서 치료효과가 있음이 입증되고 있으며 대만의 Tzu Chi대학의 Hann-Chorng Kuo교수는 학회 특강을 통해 보톡스의 치료효과에 대해 설명했다.
배뇨근-괄약근 협조장애, 기능장애성 배뇨, 배뇨근 저활동성과 요도괄약근 이완부전을 동시에 갖고 있는 경우 등에 보톡스의 요도주입으로 치료될 수 있다. 50~100 unit의 보톡스를 요도괄약근에 나누어 주사하면 요도저항이 감소되어 자가배뇨를 할수 있게 된다.
성공률은 85%내외이고 일류성 요실금이나 복압성 요실금등의 부작용이 있을수 있으나 치료받은 환자의 삶의 질은 향상된다. 이 치료는 만성뇌졸중이나 자궁적출술등에 기인한 배뇨장애에서도 사용될 수 있다.
수술 힘든 전립선비대증에 사용
전립선비대증에 대한 최소침습적 시술들이 최근 많이 개발됐다. 그 중의 하나인 보톡스는 실험쥐에서 전립선의 용적을 줄이고 요도평활근의 긴장을 낮추는 것으로 밝혀졌다.
실험용 쥐에서 보톡스주입 1주 후 전립선무게의 감소, 사멸세포의 증가 및 증식세포의 감소, 알파 교감신경 수용체의 감소 등이 관찰됐다. 전립선크기에 관계없이 보톡스 200unit를 전립선내로 직접 주입하여 전립선의 크기를 줄이고 하부요로증상을 호전시킬수 있다. 이러한 치료는 특히 수술을 받기가 힘든 환자에서 유용할 수 있으며 대부분의 환자에서 도뇨관 유치없이 자가배뇨를 할수 있게 된다.
신경인성 배뇨근 과활동에 배뇨근 주입
보톡스의 배뇨근 주입은 척수손상이나 다발성경화증과 같은 척수병변에 기인한 신경인성 배뇨근 과활동성의 치료에 널리 이용되어 왔다.
유럽의 대단위 연구에서 300 unit의 보톡스로 73%의 환자들에서 요실금이 치료되었다. 초기치료후 6~9개월후의 재주입에서도 비슷한 성공률을 보였다.
보톡스의 배뇨근 주입은 특발성 배뇨근 과활동성이나 뇌혈관질환에 기인한 신경인성 배뇨근 과활동성 환자에서도 시도되었고 이 경우에는 효과가 약간 저조하였다. 배뇨근에 주입하는 보톡스는 통상 30~40군데에 총용량 200~300 unit를 주입하게 된다.
특발성 배뇨근과 과활동성에 요로상피세포하 주입
요로상피세포하(suburothelial) 섬유와 수용체들은 방광의 감각뿐 아니라 병적상황에서는 배뇨근과활동 반응까지도 매개할 수 있는 것으로 알려져 있으므로 요로상피세포하 보톡스 주입은 특발성 배뇨근 과활동성이나 신경인성 배뇨근 과활동성을 치료할 수 있다.
요로상피세포하 보톡스 주입은 방광용적을 늘리는데 있어서는 배뇨근 주입보다 효과가 더 큰 것으로 알려져 있다. 그러나, 특발성 배뇨근 과활동성 환자에서 요로상피세포하 보톡스 주입후 잔뇨량이 늘어나고 원활한 배뇨가 어려워짐은 풀어야 할 과제로 남아있다.
특히, 배뇨근 수축력이 감소되어 있고 잔뇨량이 많이 남는 환자에서는 급성요폐나 이어지는 요로감염이 일어날 수 있다. 그러므로, 특발성 배뇨근 과활동성 환자에서는 보톡스의 용량조절이 중요하다.
간질성 방광염에서 보톡스 주입
실험쥐에서 방광내 보톡스의 주입은 초산매개 방광통을 차단하고 구심성 신경말단에서 분비되는 CGRP(calcitonin gene-related peptide)를 억제한다. 임상실험결과 만성 간질성 방광염환자에서 삼각부와 배뇨근에의 보톡스주입은 하부요로증상을 호전시키는 것으로 밝혀졌다.
또 다른 연구에서는 요로상피세포하 보톡스의 주입후 요역동학검사의 호전정도가 삶의 질에 영향을 줄 정도로 충분치 않았다고 했지만 이는 보톡스의 용량이 충분치 않았거나 방광전체로의 불충분한 파급 때문이거나 병의 만성경과로 방광벽이 위축되었거나 하는 것이 원인일 수 있다.
자율신경계 기능부전 복합성 요실금과 관련
심박변이도는 자율신경계의 변화를 측정할 수 있는 유용한 검사로 이를 통해 여러 질환에서 자율신경계의 이상을 측정할 수 있는데 아주의대 최종보 교수팀은 복압성 요실금과 복합성(mixed) 요실금 환자들에서 이러한 자율신경계의 변화가 나타나는지를 보고했다. (요실금의 분류는 [표] 참조)
[표]원인에 따른 요실금의 분류
최 교수팀은 40명의 복압성 요실금 환자, 30명의 복합성 요실금 환자, 그리고 검진에서 건강하다고 판명된 120명의 성인여성을 대상으로 30분간 안정을 취한 후 5분 동안 앉은 자세에서 심전도를 측정했는데 각 군의 환자들은 당뇨, 고혈압, 신경과적 질환 등의 자율신경계에 영향을 미칠 수 있는 질병은 없었다.
심전도 분석결과 복합성 요실금 환자군에서 심박변이도 시계열 분석법의 RMSSD(the square root of the mean squared differences of successive NN intervals)와 주파수계열 분석법의 LF(low frequency)가 다른 군에 비해 의의있게 증가된 소견을 보였다.
이는 복합성 요실금 환자에서 교감신경이 항진되어 있다는 것을 의미하며 이렇게 항진된 교감신경이 요절박 등의 배뇨증상을 유발할 수 있는 하나의 요소라고 생각된다.
최 교수는 결론적으로 “자율신경계의 기능부전이 복합성 요실금의 발생에 하나의 인자로 작용하는 것을 시사한다”고 말했다.
불수의적 배뇨근 수축에 전신요법
배뇨근 과활동성을 치료함에 있어서 resiniferatoxin은 기존의 치료들과는 다른 기전으로 작용하며 임상적으로도 최근 그 효과가 입증되고 있다.
Resiniferatoxin 효과입증
고대의대 이정구 교수팀은 이에 대한 연구결과를 보고하였다. 이 교수팀은 암컷 Sprague Dawley rat를 다섯 군으로 나누어 1군은 대조군으로 생리식염수를 복강내 주입했고 2군은 cyclopho-sphamide를 주입하여 배뇨근 과활동성을 야기한 후 resiniferatoxin을 피하주사했다.
3군은 2군과 같이 처리했지만 resiniferatoxin을 방광내 주입했으며, 4군과 5군은 2, 3군과 같으나 resiniferatoxin대신 생리식염수를 각각 피하주사 및 방광내 주입했다.
그 결과 대조군(1군)보다 cyclophosphamide로 처리한 군(4, 5군)에서 배뇨근 수축의 빈도, 최대 방광내압, 불수의적 배뇨근 수축이 유의하게 증가했으며 resiniferatoxin을 cyclo-phosphamide후에 투여한 군(2, 3군)에서는 이러한 증가가 유의하게 감소했다.
국소요법보다 전신요법
Resiniferatoxin의 피하주사와 방광내주입의 2, 3군간 비교에서는 배뇨근 수축의 빈도나 최대 방광내압은 차이가 없었지만 불수의적 배뇨근 수축은 피하주사에서 보다 감소했다.
이를 통해 이 교수팀은 cyclo-phosphamide로 유발된 배뇨근 과활동성에 resiniferatoxin은 피하주사, 방광내 주입 모두 효과적이었으며 불수의적 배뇨근 수축을 억제하는 데에는 방광내 주입이라는 국소요법보다는 피하주사 같은 전신요법이 보다 효과적이었다고 했다.
Mini Interview -이정구회장-
“아시아 중심학회로 거듭나겠다”
이번 학회는 일반연제 발표가 많았던 것이 가장 큰 장점이며, 요실금 수술 트랜드에 대한 심도있는 토의와 보톡스 치료에 대한 특강이 기억에 남는다.
특히 한일배뇨장애학회를 동시에 개최해 더 알찬 내용으로 꾸며졌으며 대만이 올해 옵저버 자격으로 참석했다가 내년부터 정식 멤버로 참가하기로 해 더욱 의미 있는 성과를 거뒀다. 대만 참여를 계기로 요실금과 배뇨장애에 대한 기초와 임상을 강화해 아시아 중심학회로 거듭나도록 노력하겠다.