【뉴욕】 알츠하이머병의 치료 전략에 타우단백질의 농도저하가 주요 타깃이 될 수 있다는 주장이 나왔다.

미네소타대학 카렌 애쉬(Karen H. Ashe) 박사는 New England Journal of Medicine(NEJM,2007; 357: 933-935)에서 “타우단백질 농도의 저하는 알츠하이머병(AD)과 관련 질환을 치료하는데 효과적이다. 물론 동물실험의 결과가 우연치 않게 사람에 들어맞았다는 일부의 지적은 있지만 Science에 최근 발표된 연구는 치료전략의 가능성에 길을 튼 것으로 보인다”고 말했다.

타우단백질 농도낮춰 기능장애 예방

UCSF(캘리포니아대학 샌프란시스코) 에릭 로버슨(Erik D. Roberson) 박사는 Science (2007; 316: 750-754)에 발표한 연구에서 내인성 타우단백질 농도의 저하가 사람아밀로이드 전구체단백질(human amyloid precusor protein, hAPP)을 발현한 유전자변형 마우스에서 행동장애를 예방한다는 사실을 증명했다.

또한 예방효과는 고β아밀로이드 단백질 농도를 변화시키지 않고도 가능하다는 사실도 입증한데다, 이 모델 마우스에서 나타나는 타우단백질 농도의 저하가 유전자변환 마우스, 야생형(형질 전환하지 않은) 마우스 모두 흥분 독성의 발현을 억제시킨다는 사실도 밝혀냈다.

이러한 지견을 토대로 박사팀은 타우단백질 농도를 낮추면 β아밀로이드 단백질 유발성 신경기능장애와 흥분독소 유도성 신경기능장애를 예방할 수 있다고 결론내리고 있다.

이 시험을 위해 APP를 생산하는 돌연변이 마우스를 타우단백질 유전자를 비활성화시킨 마우스와 교배시켜, 정상 마우스보다 타우 단백질을 적게 발현하는 마우스를 만들었다.

박사팀은 과거 APP를 생산하는 돌연변이 마우스를 개발한 바 있다(Mucke L, et al. Journal of Neuroscience 2000; 20: 4050-4058).

이 변이체는 조발성 가족성AD와 관련한 2종류의 변이를 가진 1개의 유전자를 통해 이들 마우스에 인코드시켰다. APP는 절단되면 β아밀로이드 단백질을 분리시킨다.

박사팀이 지난 2000년 실험용으로 개발한 마우스에서는 노화에 따른 행동장애, 기억상실과 아밀로이드반(플라크)이 나타났지만 신경섬유매듭(NFT)은 볼 수 없었다. 또한 이 실험에서는 일부 마우스가 조기에 돌연사했다.

유전자형질전환 마우스 6종 개발

로버슨 박사팀은 2007년 실험에서도 2000년 당시와 공통된 특성을 관찰하여 내인성 타우단백질의 감소 효과를 검토해 보았다.

2007년 실험에서는 이전에 개발한 hAPP 생산 마우스를, 타우단백질의 다양한 유전적 변이체를 가진 마우스와 교배시켜 2개(hAPP/Tau＋/＋), 1개(hAPP/ Tau＋/－)의 내인성 타우단백질 아렐(대립유전자)을 가진 마우스, 그리고 아렐이 없는(hAPP/ Tau－/－) hAPP 마우스와 hAPP가 없는 Tau＋/＋, Tau＋/－와 Tau－/－마우스 등 6개 유전자형의 마우스를 만들었다.

타우단백질을 적게 생산하게 만든 마우스는 해마에서 정상적인 발현을 보였다. 6종의 유전자형은 모두 체중, 건강상태, 기초적 반사, 감각반응, 전신의 운동기능은 같았다.

학습능력과 기억능력을 조사하는 수미로(水迷路) 학습실험에서는 Tau＋/＋, Tau＋/－, Tau－/－마우스가 학습능력이 빠른 것으로 나타났다.

hAPP/Tau＋/－와 hAPP/ Tau－/－마우스 역시 거의 비슷한 학습능력을 보였지만, hAPP/ Tau＋/＋마우스는 과제를 수행하는데 더 많은 시간이 걸렸다.

난이도를 높인 수미로 학습실험에서는 대조군에 비해 hAPP/Tau＋/＋마우스에서 뚜렷한 장애가 나타났으며 hAPP/Tau－/－마우스에서는 장애가 나타나지 않았다. hAPP/Tau＋/－마우스에서는 중등도 장애가 인정됐다.

박사팀은 “타우 단백질 유전자의 감소는 β아밀로이드 단백질 의존성 수미로실험의 학습능력과 기억능력을 용량의존적으로 개선시킨다”고 결론내렸다.

그는 또 “hAPP 마우스에서는 원인모르게 조기 사망했지만 hAPP/ Tau－/－와 hAPP/Tau＋/－마우스에서는 이러한 조기사망이 예방됐다. 따라서 타우단백질 농도의 저하는 hAPP 마우스에서 β아밀로이드 단백질 의존성의 주요 유해작용을 예방한 것”이라고 말하고 있다.

여기서 중요한 것은 hAPP 수치에는 변화가 없고 β아밀로이드 단백질 부하를 검출할 만큼의 변화가 없는데도 타우단백질 농도 저하가 유익한 효과를 가져왔다는 점이다.
로버슨 박사팀은 “타우 단백질 농도의 저하가 하류의 병인 기전에서 β아밀로이드 단백질 제거 효과를 가졌을 수 있다”고 말하고 있다.

박사팀은 또 내인성, 야생형 타우단백질의 감소가 hAPP 마우스의 β아밀로이드 단백질 의존성 인지장애를 예방한 사실도 확인됐다고도 보고했다.

아울러 타우 단백질은 반드시 디스트로피 신경염과 관련한 플라크 형성에 필요하지 않다는 지견을 근거로 “타우 단백질이 줄어들면 행동장애는 예방되지만 디스트로피 신경염을 예방할 수 없다면 둘 사이에는 동시 진행하는 질환이 발병할 가능성이 있다. 한편으로 타우 단백질 농도의 저하가 신경염성 디스트로피의 발병 메커니즘상 하류부에서 작용할 가능성이 있다”고 시사했다.

박사팀은 AD의 병인에 충분한 관련성을 가진 흥분 독성에 대해서도 검토했다. 즉 hAPP/Tau＋/－와 hAPP/Tau－/－마우스의 경우, 발작은 hAPP/Tau＋/＋마우스에 비해 중증도가 더 낮고, 잠복기가 길다는(P＜0.01) 사실을 확인했다.

다른 실험에서도 박사팀은 타우 단백질 농도의 저하를 통해 비정상적인 신경의 과잉흥분을 억제할 수 있다는 사실을 확인했다. “타우 단백질은 흥분 독소에 대한 감수성을 조절하여 뉴런의 활성조절에 관여할 가능성이 있다”고 결론내렸다.

박사팀은 그러나 이번 모델마우스와 사람 AD가 완전히 일치한다고 생각해선 안된다고 경고하고, 사람에서 타우 유전자를 가진 염색체 17q21의 결손이 학습장애에 관련하고 있다는 점에 대해서도 주목하고 있다.

사람에도 응용 가능성

애쉬 박사는 NEJM 논문에서 타우 단백질 농도의 저하가 행동이상을 예방하는 기전에 대해서는 아직 완벽하게 해명되지 않았다고 지적하고 있다.

다만 “이러한 상황에서도 타우 단백질 농도의 저하 또는 상실이 확실히 행동과 기억에 대한 유해 작용을 나타내지 않는다는 지견에는 상당한 희망을 가질 수 있다”며 그 가능성을 높이 보고 있다. 따라서 이번 지견을 사람에 적용시킬 수 있을지는 아직은 분명하지 않다.

박사는 그 이유로 실험용 마우스는 수태 순간부터 타우 단백질 농도가 낮아지는데 반해 고령 성인의 타우 단백질 농도를 갑자기 낮추려는 시도는 상황이 매우 다르다는 점을 들었다.

로버슨 박사팀의 시험에서는 이러한 고령자의 경우 모델화되지 않은 신경변성을 이미 갖고 있었다.

애쉬 박사는 이전의 동물모델에서 글루타민산 수용체 길항제에서 매우 기대할만한 결과가 제시됐지만, 사람에서는 도움이 되지 않았다는 점을 상기시켰다.

그러나 이러한 우려는 있지만 로버슨 박사팀의 실험은 중요하고 의미를 부여할만한 가치는 있다고 설명하고 있다.

한편 UCLA(캘리포니아대학 로스엔젤레스) 데이비드·게펜의학부 리아나 아포스톨로바(Liana G. Apostolova) 박사팀은 AD환자 25례와 건망성 경도인지장애(MCI) 24례를 대상으로 한 연구에서 3차원(3D) 매핑법이 3차원의 최소단위인 복셀(voxel)을 이용한 형태 측정법과 동일한 일반 3D영상법보다 뛰어나다고 Archives of Neurology(2007; 64: 1489-1495)에 발표했다.

박사는 “건망성 MCI 환자에 비해 경도 AD환자에서는 내후각뇌피질, 좌측보다 우측에 많은 측두엽 피질, 오른쪽 두정엽 피질과 양측설전부에서 위축이 15% 증가, 나머지 피질에서는 주로 새로운 위축이 10∼15% 증가했다”고 보고했다.

박사는 “이 방법은 향후 질환변경요법(disease modifying therapy)을 평가하는데도 이용할만큼 신뢰성 높은 in vivo 질환추적법임이 될 수 있을 것”이라고 말했다.