【체코·프라하】 면역관용을 유도하는 DNA 핵외 유전자 백신 BHT-3009[사람의 미에린 알칼리성 단백질(MBP)의 전체 신장을 코드한다]이 안전하고 내약성이 높다는 임상연구결과가 나왔다.

베이힐 테라퓨틱스사 히데키 가렌(Hideki Garren) 연구담당 부사장은 다시설 무작위 이중맹검 위약 대조 제IIb상 시험 결과 이같이 나타났으며, 아울러 재발-관해형 다발성경화증(MS) 환자의 뇌병변 활동정도에 관한 몇가지 지표에서 유의한 이득을 얻을 수 있었다고 제23회 다발성경화증 치료와 연구를 위한 유럽위원회 회의(ECTRIMS)에서 보고했다.

BHT-3009는 환자 30명이 참가한 제I/II상 시험에서 안전하고 내약성이 높은 것으로 나타났다(Bar-Or A, et al. Archives of Neuro-logy 2007; 64: 1407-1415).

효과·안전성 평가

가렌 부사장은 이번 발표를 통해 BHT-3009 구축과 관련한 2가지를 강조했다. “항원인 MBP에 특정 에피토프가 아니라 분자의 전체길이를 사용하고 있으며, T세포의 면역관용을 유도시키기 위해 몇개 DNA 배열을 변화시키고 있다.”

이번 시험은 맥도날드 기준에서 MS 진단이 확정됐고 2006년에 1회 이상 재발했지만 6개월 이내에 질환 수식약제를 복용하지 않는 18∼55세 289례가 등록됐다.

피험자는 MRI 검사를 받고 있으며 MS인 경우 가돌리늄(Gd)으로 강조되는 병변이 있고 확대기능 장애스케일(EDSS)이 3.5 이상임이 확인됐다.

이번 시험의 목적은 재발-관해형 MS환자에서 BHT-3009가 나타내는 효과와 안전성을 평가하는 것이다. 아울러 BHT-3009가 면역관용을 유도한다는 사실을 확인하는 것이다.

주요 엔드포인트는 28∼48주간 치료에서 4주 마다 실시하는 두엽 MRI 측정을 통해 새로운 Gd강조 영역의 발생률이었다.

2차 엔드포인트는 두엽 MRI 측정을 통해 Gd영역의 용적, T2강조 영역의 용적/수, T1 black hole의 용적이었다.

연구팀은 재발과 장애스코어, 나아가 MBP에 대한 면역반응도 측정했다. 그리고 지금까지의 결과를 확인해 BHT-3009에 반응하는 환자를 전향적으로 분류했다.

대상을 위약 투여군(96례), BHT-3009 0.5mg(저용량) 투여군(104례), 1.5mg(고용량) 투여군(89례)의 3개군으로 무작위로 나누었다. 투여는 시험시작시, 2주 후, 4주 후, 이후에는 44주까지 4주간 마다 근주했다.

시험을 시작했을 당시의 질환 특징, 2006년의 재발횟수, 평균 EDSS, MS functional composite (MSFC) 전체의 Z스코어, MRI의 파라미터는 3개군 모두 같았다.

저용량서는 유의한 개선

26례의 분석 대상을 28∼48주 후에 평가한 결과, 저용량 투여군에서는 4주마다의 신규 Gd양성병변의 비율(환자 1 인당)의 중앙치는 위약군의 50%로 줄어들었다(P=0.07). 고용량군에서는 이러한 영향은 인정되지 않았다.

그러나 가렌 부사장은 주요 엔드포인트는 충분하진 않았지만 전체 투여기간(8∼48주간)의 MRI 결과에서 볼 때 저용량 투여군에서 위약군의 61%로 유의하게 줄어들었다고 강조하고 있다(P=0.05).

투여 48주째에 저용량 투여군에서는 Gd 양성 영역의 평균 용적이 51%로 유의하게 감소했지만(P=0.02), T2영역의 용적은 감소 경향을 보이는데 그쳤다.

면역학적 평가는 스크리닝시와 44주간의 검사에서 뇌척수액(CSF) 샘플을 채취한 80례를 대상으로 실시됐다. CSF의 항MBP 반응성을 검사한 결과, 항체치가 높은 저용량 투여군은 위약군에 비해 28주간의 MRI 검사에서 신규 Gd양성 영역이 유의하게 적은 것으로 나타났다(P=0.02).

동일한 검사에서 48주까지의 CSF내 자기항체 변화의 경우 저용량 투여군에서는 미에린 특이적 자기항체 양성증례수는 23 저하했지만 위약군에서는 변화가 인정되지 않았다.

1회 이상 BHT-3009를 투여받은 환자 286례에 대해 실시된 안전성 평가에서 유해현상의 대부분은 경도∼중등도였으며 특정 투여군에 편중되는 경향은 없었다.

자기항체 농도 높으면 효과적

가렌 부사장은 정신의학적인 유해현상이 저용량 투여군과 고용량 투여군보다 위약군에서 약간 높고(14.7% 대 8.7%대 9.2%), 신장·비뇨기계 현상이 고용량 투여군에서 약간 높았다고 밝혔다(5.3% 대 8.7% 대 11.5%).

중증 이상의 유해현상도 위약군이 많았으나(11% 대 7% 대 8%), 통계학적 유의차는 인정되지 않았다.

이번 시험에서 재발과 장애정도라는 면에서 MS의 재발률은 전체적으로 매우 낮고, 위약군에서는 0.4%이며 재발률, 재발까지 걸린 시간이나 EDSS와 MSFC의 평균에는 그룹 간에 유의차가 인정되지 않았다.

부사장은 “고용량을 투여하는 경우에는 4가지의 프로테오리피드 단백질(PLP) 펩타이드 항체를 유도하기 때문에 환자에는 이득이 없었다. 하지만 저용량에서는 뇌병변의 활성을 보이는 수치에서 긍정적인 이득을 얻을 수 있었다”고 말했다.

한편 이번 연구에서는 저용량 투여시 CSF내 자기 항체의 농도가 높다는 사실이 환자 소그룹의 효과에 대한 예측 인자라는 사실도 나타났다. 이것은 BHT-3009가 항원 특이적인 면역관용을 유도하여 CSF내 자기항체 농도를 감소시키기 때문이라고 한다.

이번 연구는 베이힐 테라퓨틱스사가 지원했다.