【캐나다·토론토】 하워드휴즈의학연구소(HHMI) 국제연구원이자 토론토대학 신경변성질환연구센터 피터 조지 히슬로프(Peter St George-Hyslop) 소장은 가장 많은 형태의 알츠하이머병(AD)과 관련하는 새로운 유전학적 위험인자를 발견 Nature Genetics(2007; 39: 168-177)에 발표했다.

이번 연구는 만발성 AD(대개 65세 이상에서 발병)에서 SORL1 유전자의 관련성을 보여준다.

9개군 중 6개군에서 위험증가 관련

조지 히슬로프 소장은 6개의 다른 군에서 AD와 SORL1를 연관짓는데 성공했지만, AD를 일으키는 SORL1의 유전자 변이를 정확히 분류할 수 없었다.

이번 연구에서는 AD발병자와 미발병자의 유전자 정보가 들어있는 데이터베이스를 사용했다. 소장에 따르면 분석대상자가 6,800명 이상(AD발병자는 45.8%)인 이번 데이터는 상당한 규모다.

소장은 “이번 연구에서 다른 9개군에서 SORL1변이를 발견, 이 중 6개군에서 변이가 AD위험을 증가시킨다는 사실을 발견했다. SORL1는 AD의 단독 원인은 아니지만 여러 원인 중 하나라고 생각된다. AD환자 중에는 SORL1과 관련한 원인이 있는 사람도 있을 것”이라고 말하고 있다. 소장은 몇개의 백인 집단, 1개의 흑인집단, 1개의 멕시코계 집단, 이스라엘계 아랍인 1개 집단을 조사했다.

유전자 배열에서 1문자 변이(1염기다형:SNP)를 사용해 SORL1 유전자를 추적했다.
그 결과, AD를 일으킨 백인에서는 SORL1의 단면에 특정 SNP 사인이 있었으며, AD를 일으킨 흑인, 멕시코계, 이스라엘계 아랍인에서는 또하나의 SNP 사인이 있었다.

이는 2개 이상의 유전자 변이가 AD에 관여한다는 사실을 보여주는 것이라고 소장은 강조하고 있다.

소장은 SNP 데이터베이스를 이용해 피험집단에서 SORL1 유전자를 추적했지만, 질환에 실제로 관여하는 유전자의 정확한 변화는 분류할 수 없었다.

소장은 “우리가 추적한 복수의 SNP 클러스터 주변에 주목해 볼 필요가 있다. AD환자가 독자적으로 갖고 있는지 아니면 환자에 많은 다른 유전자 변이를 찾아낼 수 있는지 여부를 밝혀낼 필요가 있다. 이를 통해 AD와 관련한 실제 유전자 변이가 밝혀질 것”이라고 설명한다.

소장은 SORL1과 만발성 AD를 관련지은 후 SORL1의 기능을 조사했다. 배양세포에 의한 실험에서는 SORL1을 감소시킨 세포에서 아밀로이드β(신경을 파괴하는 다른 단백질의 독성이 있는 단편)의 생산량이 증가했다. 아밀로이드β의 생산은 AD 진행에서 중요한 과정이다.

아밀로이드β는 세포가 아밀로이드 전구체단백질(APP)을 잘못 절단해 발생한다. 지금까지의 연구에서 APP가 적절하게 이용되는지 그리고 엔드솜이라는 세포내 구조에 들어가 절단되면서 아밀로이드β가 된다는 일련의 세포 과정를 거치는 것으로 밝혀져 있다.

소장은 세포에서 발생하는 이 분류 과정에 관여하는 몇몇 유전자를 발견했다.

또한 이들 단백질의 일부에 유전하는 더 많은 장애를 가진 APP를 엔드솜에 보내, 더 많은 아밀로이드β를 일으키기 때문에 AD위험이 증가하는 것이라고 추론하고 있다. 이들 유전자를 조사한 결과 SORL1만이 AD위험 증가에 관련하고 있었다.