부갑상선질환의 새로운 치료
외과적 치료 vs 내과적 치료

일차성 부갑상선기능항진증(primary hyperparat-chyroidism)은 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH)이 과다하게 분비되어 발생하는 질환으로 칼슘, 인, 골격의 대사에 이상이 나타난다.

일차성 부갑상선기능항진증 환자는 일반적으로 고칼슘혈증과 저인산염혈증을 보이며, 고칼슘혈증에 의해 PTH의 분비가 억제되지 않는다.

신석회화증(nephrocalcinosis), 신결석증(nephrolithiasis), 낭종성 섬유성골염(osteitis fibrosa cystica), 연조직 석회화(soft tissue calcification) 등 골격과 신장의 전형적인 임상증상과 연관되어 일차성 부갑상선기능항진증의 진단이 내려지는 경우는 감소되고 있다.

최근에는 일반적인 생화학검사에서 증가된 혈청칼슘이 우연히 발견되는 무증상 일차성 부갑상선기능항진증이나 골밀도 감소의 원인을 찾기 위한 검사에서 발견되는 경우가 흔하다.

그러나 임상에서 무증상 일차성 부갑상선기능항진증이라고 단정적으로 결론을 내리기가 쉽지 않다.

그 이유는 증상이 없는 경우도 있으나 피로, 쇠약, 경미한 우울증, 복통, 변비 등 애매모호한 증상을 가지고 있는 경우도 있기 때문이다.

전형적인 부갑상선기능항진증 증상이 있는 환자의 치료는 외과적치료가 최선이지만 무증상이거나 증상이 경미한 일차성 부갑상선기능항진증 환자 치료를 위해 외과적치료와 내과적치료 중 어느쪽을 선택해야하는 가는 의견의 일치가 되어있지 않다.

성균관의대 내과학교실 민용기 교수는 무증상 또는 증상이 경미한 일차성 부갑상선기능 항진증 환자에서 시행하는 내과적 치료와 외과적 치료에 대해 논의했다.

외과적 치료의 효과

수술시 증상완화

고칼슘혈증이나 PTH분비증가에 의해 피로, 쇠약, 경미한 우울증, 복통, 변비 등의 증상이 발생하기 때문에 부갑상선기능항진증 환자를 수술하면 이러한 증상이 완화될 수 있다는 보고들이 있다. 

그러나 대부분의 연구들은 관찰연구며 선택바이어스에 의한 제한점이 있을 수 있고, 신경정신적 증상을 평가할 수 있는 공인된 방법들이 부족하다는 등의 몇몇 단점들이 있다.

골밀도 증가돼

골밀도가 감소되어 있는 무증상 일차성 부갑상선기능항진증 환자에게 부갑상선적출술을 시행하면 골밀도가 증가된다는 다수의 보고들이 있다.

무증상 일차성 부갑상선기능항진증 환자 34명을 대상으로 한 연구에서 수술 이후 4년간 요추와 대퇴부의 골밀도는 10% 증가하고, 요골의 골밀도는 5%증가했다는 보고가 있다.

또 환자 121명을 10년간 추적 조사한 연구에서는 부갑상선절제술을 시행한 환자의 경우 골밀도가 12∼15%증가됐다. 요추의 경우는 1년내에 대퇴부의 경우는 2년내에 골밀도가 현저히 증가했다는 보고도 있다.

한편 이 연구에서 외과적 치료를 받지 않은 환자의 25%에서는 골밀도가 지속적으로 감소했다.

생존율 향상가능성 낮아

일차성 부갑상선기능항진증 환자 3,213명을 대상으로 한 코호트연구에서 외과적 치료를 받은 군에서 골절 위험률이 0.69로 감소했다는 연구도 있다.

증상이 경미한 일차성 부갑상선기능항진증 환자의 자연경과에 대해서는 많은 연구가 없다.

고칼슘혈증을 보인 172명의 환자를 25년간 추적 관찰한 스웨덴의 연구에서 70세 이하의 환자에서는 사망률이 유의하게 증가했다. 주된 사망원인은 조기 심혈관질환이었고, 심혈관질환에 의한 사망의 독립적 원인으로 고칼슘혈증에 의한 위험률은 1.72로 증가되어 있었다.

혈청칼슘농도가 시간이 경과하면서 높아진 경우는 1.4%에 불과했고, 나머지 환자들에서는 농도가 감소했으나 그 이유는 명확치 않다.

수술 15년후 사망률 감소

한편 미국에서 28년동안 일차성 부갑상선기능항진증으로 진단된 435명을 대상으로 조사한 연구에서 부갑상선기능항진증이 전반적인 생존율에 나쁜 영향을 주지는 않았지만 혈청칼슘농도가 높았던 군만을 고려하면 사망률이 증가한다는 보고를 하고 있다. 이 연구에서는 전체 환자의 126명(29%)이 부갑상선 수술을 했다.

부갑상선절제술 후 생존율이 증가한다는 코호트연구들이 있지만 1958년 이후 부갑상선절제술을 시행한 일차성 부갑상선기능항진증 환자 1만995명을 대상으로 한 연구의 결과에서 수술 후 15년까지 사망률이 1.2로 증가되어 있고, 수술 후 15년이 경과되어야 사망률 감소가 관찰된다고 보고하고 있다.

그러나 이들 중 최근 12년간에 수술을 받은 6,386명을 분석한 결과 이들의 사망률은 정상인과 차이가 없다고 분석하고 있다.

이는 고칼슘혈증이 조기에 발견되어 질병의 초기에 수술한 점이 사망률 감소에 영향을 주었다고 추정된다.

수술 적응증과 방법

외과의사 따라 수술적응증 달라

무증상이거나 최소증상 일차성 부갑상선기능항진증 환자가 50세 이상이거나 혈청 칼슘이 정상상한치의 <1.0mg/dL 인 경우, 수술에 대한 비적응증이 있는 경우는 수술을 연기할 수 있다.

NIH의 적응증을 이용하면 일차성 부갑상선기능항진증 환자의 약 50%가 수술을 한다는 보고가 있다.

그러나 최근 미국의 내분비외과의 147명을 대상으로 시행한 단면조사연구에서 일차성 부갑상선기능항진증 환자의 72%가 무증상이거나 경미한 증상이 있는 시기에 수술을 한다고 보고하고 있다.

일년에 50건 이상의 부갑상선절제술을 시행하는 외과의인 경우 수술건수가 연간 1∼15건인 외과의에 비해 크레아티닌 청소율, 골밀도변화, 소변칼슘배설량 등의 기준이 낮았고, 외과의에 따라 수술의 적응증이 다르다는 점을 보고하고 있다.

수술이 필요하지 않은 환자의 경우 혈청칼슘은 6개월마다 측정하고, 혈청크레아티닌과 골밀도는 매년 측정하는 것이 권장된다.

일차성 부갑상선기능항진증 진단시에 초음파를 이용하여 신장결석의 여부를 확인하는 것은 권장되지만 이후 주기적으로 초음파를 시행할 필요는 없다.

수술전 부갑상선위치 확인해야

경험이 많은 외과의사가 전신마취하에 양측경부의 탐색수술을 하는 경우에는 약 95%이상에 부갑상선이 확인되므로 수술전 위치선정이 필요없지만 수술이 성공적이 아니었거나, 목 부위를 수술한 과거력이 있는 환자 등의 경우에는 수술전에 부갑상선위치를 확인해야 한다.

1990년 수술의 권고사항에 따르면 목을 수술한 과거력이 없는 환자를 경험이 많은 내분비외과의사가 수술한 경우에는 수술전 부갑상선 위치선정이 필요하지 않다고 규정하고 있다.

그러나 실제 미국에서 내분비외과의사를 대상으로 설문조사를 한 결과에 따르면 75%의 환자에서 위치선정을 위해 하나 또는 그 이상의 검사를 시행하고 있다고 답하고 있다.

수술을 시행한 환자의 5∼10%환자에서 질환이 지속되거나 재발한다고 알려져 있다. 지속되는 일차성 부갑상선기능항진증의 원인으로는 이소성병변을 제거하지 못한 경우가 제일 많다.

재발한 일차성 부갑상선기능항진증의 원인은 여러 부갑상선에 병변이 있었는데 모두 제거하지 못한 상태에서 기능이 증가한 부갑상선이 재성장한 경우가 많다.

지속되거나 재발한 일차성 부갑상선기능항진증을 재수술할 때에는 수술전 위치선정 평가가 성공적인 수술결과를 얻기 위해 매우 중요하다.

이상적인 수술전 위치선정 검사는 경제적이고 안전하며, 쉽게 이용할 수 있고, 종격동을 포함한 이소성병변도 확인할 수 있는 방법이 좋다.

비침습적 검사로는 99mTcsetamibi scan(with SPECT), 초음파, 전산화 단층촬영, MRI, 201T1-99mTc subtraction scan, 식도조영술 등이 있다. 침습적검사로는 동맥조영술, 정맥도관법을 이용한 선택적 혈액 채취와 초음파 유도하의 침흡인술 등이 있다.

대부분의 전문가들은  99mTc-sestamibi 스캔이 가장 좋은 방법이라는데 의견의 일치를 보인다. 99mTc-sestamibi with SPECT imaging의 경우 전반적인 민감도는 87%, 정확도 94%라는 보고도 있다.

다양한 수술방법들

●양측접근법-수술치료의 표준방법
수술의 위험도가 높은 노인환자, 전신마취를 시행할 수 없는 환자의 경우를 제외하고는 전신마취하에 경험이 많은 외과의에 의해 이루어지는 양측접근법은 일차성 부갑상선기능항진증 수술적 치료의 표준방법이다.

일차성 부갑상선기능항진증이 다발성내분비종양과 연관되어 있는 경우는 높은 재발률 때문에 전부갑상선적출술을 시행하고 이중 일부를 전완에 자가이식을 하는 경우도 있다.

●편측접근법-수술시간 단축시켜
한쪽 경부의 부갑상선 2개 중 하나가 커져있고 다른 하나가 정상인 경우 큰 부갑상선은 선종일 가능성이 많기 때문에 반대편 경부를 확인하지 않아도 좋다는 가정하에 시행되는 수술법이다.

가장 큰 장점은 수술에 의한 부갑상선기능저하증, 되돌이후두신경의 손상 등을 감소시킬 수 있고 수술시간을 단축시킬 수 있다는 것이다.

그러나 선종이 두개 있는 경우와 비대칭적인 부갑상선증식증을 수술하지 못할 가능성이 있다. 그러므로 편측접근법으로 수술하다가 양측접근법으로 수술이 확대되는 경우가 10∼30% 가량된다.

●최소 침습적 부갑상선절제술- 단일 선종 발견시 적용가능
최소 침습적 부갑상선절제술(MIP)은 편측접근법의 변형으로 99mTc-sestamibi 등을 이용하여 수술전 부갑상선의 위치를 확인하고 단일 선종이 발견되면 시행할 수 있다.

수술을 끝내기 전에 반드시 수술전의 PTH 농도와 선종을 절제한 후 수술간 PTH농도를 비교하여 선종의 절제가 제대로 이루어졌는가를 확인해야 한다. 수술간 PTH농도가 50%이상 감소하지 않으면 수술범위를 확대해야 한다.

수술간 PTH 농도를 측정한 200례의 부갑상선수술 중 PTH 농도가 50%이상 감소를 기준으로 하였을 때, PTH측정이 성공적인 수술을 예측할 수 있는 정확도는 선종을 제거한 뒤 5∼10분 후에 88%였고, 혈청 PTH농도의 감소가 늦은 경우 97%였다.

전통적인 부갑상선절제술과 최소 침습적 부갑상선절제술을 비교한 연구에서 전체 수술 성공률은 98%였고, 양군간에 유의한 차이는 없었다.

전체적인 합병증의 비율도 비슷했으나 최소 침습적 부갑상선절제술의 경우 수술시간이 약 50% 감소했고, 병원입원기간과 비용이 감소했다는 보고도 있다.

경험이 축적되고 수술간 PTH농도의 측정이 널리 이용되면 최소침습적 부갑상선절제술이 최선의 치료법이 될 가능성이 있다.

특히 수술전 위치선정으로 편측에 병변이 있는 것이 확실하거나, 갑상선 질환이 없는 경우, 수술의 위험도가 높은 노인환자에서 널리 시술될 수 있다.

최소 침습적 부갑상선절제술을 시행하다가 기존의 방법으로 확대될 가능성이 있기 때문에 경험이 많은 외과의에 의해 시행되어야 한다.

내과적 치료의 유효성

고칼슘혈증 악화 요인 피해야

대부분의 일차성 부갑상선기능항진증 환자에서 고칼슘혈증은 증상이 없는 경우가 많지만 고칼슘혈증이 심하거나 증상이 있으면 이에 대한 치료를 시작해야 한다.

우선 고칼슘혈증을 악화시킬 수 있는 요인들을 피해야 한다. 여기에는 티아지드 이뇨제, 리튬, 혈액량감소, 고칼슘섭취 등을 피하는 것이 포함된다. 장기적인 침상안정이나 비활동에 의한 골흡수 증가를 최소화하기 위해 육체활동 증가를 권장해야 한다.

신장결석의 위험도를 최소화하기 위해 하루에 최소 6∼8잔의 수분을 섭취하는 것이 좋다. 칼슘의 섭취는 하루 1,000mg정도의 중등도가 좋다. 칼슘섭취가 적으면 PTH의 분비가 자극되어 대사성골질환이 악화될 수 있기 때문에 피해야 한다.

반면에 너무 많은 칼슘을 섭취하면 고칼슘혈증이나 고칼슘뇨증이 악화될 수 있으며, 이는 혈청 칼시트리올 농도가 높을 때 현저하게 발생한다.

혈청칼시트리올 농도가 높을 때에는 칼슘섭취량을 하루 800mg이하로 감소시키는 것이 좋다.

비타민 D섭취는 하루 400∼600IU가 적절하다. 비타민D 결핍이 있을 경우도 PTH 분비와 골흡수가 증가할 수 있기 때문에 일차성 부갑상선기능항진증 환자에게 불리할 수 있다.

●여성호르몬-혈청칼슘농도 감소에 도움

여성호르몬은 골흡수를 감소시키기 때문에 일차성 부갑상선기능항진증이 있는 폐경 후 여성에서 혈청 칼슘농도를 감소시키는데 도움이 된다. 일반적으로 혈청칼슘은 0.5∼1.0mg/dL가량 감소하고 골밀도는 경미하게 증가한다는 보고들이 있다.

일차성 부갑상선기능항진증이 있는 42명의 폐경 후 여성을 대상으로 투여한 호르몬대치요법이 골밀도에 미치는 영향을 관찰한 2년간의 무작위대조시험에서 혈청 칼슘이나 PTH농도는 변화가 없었다.

그러나 플라세보를 투여받은 군에 비해 전신, 요추, 대퇴경부 골밀도가 유의하게 증가했으며 소변의 칼슘배설과 골교체율의 생화학적 표지자도 유의하게 감소하여 이러한 환자에서는 중요한 치료방법이 될 수 있다고 보고하고 있다.

일차성 부갑상선기능항진증이 있는 23명의 폐경후 여성과 건강한 폐경 후 여성을 4년간 무작위 대조시험으로 추적검사한 연구에서 호르몬대치요법을 투여받은 11명의 폐경후 여성의 전신 골밀도는 플라세보군에 비해 4.6%, 요추는 7.5%, 대퇴경부는 7.4%, 전완의 골밀도는 7.0% 증가했다.

골교체율의 생화학적 표지자는 호르몬대치요법을 투여받는 군에서 연구기간 동안 지속적으로 낮게 유지되어 호르몬대치요법 투여가 효과가 있다고 보고하고 있다.

●비스포스포네이트-장기적연구 필요

무증상이나 경미하게 증상이 있는 일차성 부갑상선기능항진증 환자에게 비스포스포네이트의 일종인 알렌드로네이트를 투여한 몇 몇 연구에서 대퇴부와 요추의 골밀도는 치료를 하지 않거나 플라세보를 투여받은 군에 비해 증가했다.

44명의 일차성 부갑상선기능항진증 환자에게 알렌드로네이트 10mg을 2년간 투여한 연구에서 치료전에 비해 요추 골밀도는 6.85% 증가했고, 대퇴골밀도는 4.01% 증가했다. 골표지자는 알렌드로네이트군에서 현저히 감소됐으며, 플라세보군의 경우는 증가된 채로 있었다.

혈청 칼슘, PTH 농도와 요칼슘 배설은 알렌드로네이트 투여군에서도 변화되진 않았다.

일부 연구에서는 알렌드로네이트 투여를 시작한 후 수개월간 일시적으로 경미하게 혈청칼슘농도와 요칼슘배설이 감소하고 혈청 PTH농도가 증가했다가 2년간의 연구기간 동안에 다시 기저치로 돌아오는 현상이 관찰되기도 했다.

골밀도가 낮은 일차성 부갑상선기능항진증 환자에서 경구용 알렌드로네이트 투여는 부갑상선절제술을 대신할 수 있는 유용한 치료법이 되어가고 있으나, 이런 효과가 장기적으로 지속되고 골절위험도가 감소한다는 연구가 필요하다.

●랄록시펜-경미한 경우에 효과적

랄록시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)의 일종으로 골다공증 예방 및 치료제로 사용되고 있다.

일차성 부갑상선기능항진증 환자에게 랄록시펜을 투여한 연구는 많지 않지만 일차성 부갑상선기능항진증이 있는 18명의 폐경 후 여성에게 무작위로 60mg랄록시펜을 투여한 연구에서 랄록시펜 투여 8주후 혈청칼슘, 골흡수 골표지지자, 골형성 골표지자가 모두 유의하게 감소하여 여성호르몬 대치요법과 유사한 결과를 보였다. 이후 4주간 랄록시펜을 중단할 경우 모두 기저치 수준으로 농도가 증가했다.

랄록시펜 투여에 의해 혈청 PTH, 칼시트리올, 총 알칼리성 포스파타제, 요칼슘 배설은 변화하지 않았다. 이런 단기적 연구는 랄록시펜이 경미한 일차성 부갑상선기능항진증이 있는 폐경 후 여성에 유용한 치료법이 될 수 있다는 것을 시사하고 있다.

●칼슘유사체-PTH분비 억제시켜

칼슘유사체는 부갑상선에 위치한 칼슘수용체를 활성화시켜 PTH분비를 억제하는 역할을 한다. 경미한 일차성 부갑상선기능항진증이 있는 20명의 폐경후 여성에게 칼슘유사체인 R-568을 경구로 투여했을때 용량에 비례하여 PTH분비를 억제했고 가장 높은 용량(160mg)에서는 PTH농도가 51% 감소했다.

혈청칼슘은 고용량을 사용했을때 유의하게 감소했지만 그 효과는 일시적으로 지속시간은 8시간이내였다.

지속성 칼슘유사체인 시나칼셋은 최근 미국 FDA서 신장기능부전에 의한 이차성 부갑상선기능항진증과 부갑상선암에 의한 고칼슘혈증의 치료제로 허가를 받았다.

일차성 부갑상선기능항진증 치료제로 허가를 받지는 못했지만 22명의 일차성 부갑상선기능항진증 환자에게 시나칼셋을 투여한 2주간의 플라세보 대조시험에서 혈청칼슘과 PTH농도가 감소했고 요칼슘 배설량은 증가하지 않았다는 보고를 하고 있다.

일차성 부갑상선기능항진증 환자 78명을 대상으로 시나칼셋을 1년간 투여한 무작위대조시험에서 플라세보군은 5%만 혈청칼슘이 정상화되었다.

그러나 투약군은 73%에서 혈청칼슘이 정상화되었고, 혈청 PTH는 투약군에서 7.6% 감소하여 일차성 부갑상선기능항진증의 효과적인 약물치료제로서의 사용될 수 있다는 것을 보여주었다.

외과적 치료에 반대하는 의견들

질병진행 증거부족

일차성 부갑상선기능항진증 환자에서 질병 진행의 증거가 거의 없기 때문에 외과적 치료가 필요없다는 주장들도 있다. 장기간(15년까지) 환자를 관찰한 연구에서 고칼슘혈증이 악화되거나 신장기능이 악화된다는 증거는 거의 없다는 보고도 있다.

일차성 부갑상선기능항진증 환자 52명을 10년까지 추적조사한 연구에서 대부분의 환자는 평균혈청칼슘, PTH 농도, 소변칼슘배설량, 골밀도는 변화하지 않았고, 27%의 환자에서만 이중 한가지 이상이 유의하게 증가됐다.

무증상 일차성 부갑상선기능항진증 환자 172명을 15년간 추적한 연구에서 45명(26%)의 환자가 아무런 치료도 받지 않고 혈청 칼슘농도가 증상으로 변했다는 보고도 있다.

최근 53명의 무증상 일차성 부갑상선기능항진증 환자를 수술군과 규칙적 추적검사군으로 나누어 24개월간 관찰한 연구에서 부갑상선절제술을 시행한 환자의 척추, 대퇴경부, 대퇴부, 전완 골밀도가 유의하게 증가했다. 혈청칼슘, 부갑상선호르몬 농도가 유의하게 감소했다.

반면에 추적검사만을 시행한 군에서는 대퇴경부와 대퇴부의 골밀도는 감소했으나 척추와 전완의 골밀도는 증가하였고 혈청의 생화학적 측정치는 변화하지 않았다.
 
따라서 부갑상선절제술이 골밀도에 미치는 효과는 대퇴경부와 대퇴부에서만 명확했으며 척추와 전완의 경우에는 뚜렷하지 않았다. 이 연구에서 부갑상선절제술은 삶의 질 부분 중 사회적 기증과 정서적 문제에서만 효과가 있다고 보고하고 있다.

연구자들은 적지만 유의한 효과를 보이는 부갑상선절제술과 수술의 위험성에 대해 신중히 고려해야 한다고 결론을 내리고 있다. 규칙적 추적검사군 중 3명의 환자는 신장결석, 췌장염, 신경정신과적 증상 때문에 부갑상선절제술을 시행했다.

골소실 큰 영향 없어

대부분의 추적연구에서 무증상 일차성 부갑상선기능항진증이 지속적인 골소실과 연관이 없다고 보고하고 있다. 대부분의 환자들이 진단당시에 낮은 골밀도를 가지고 있지만 이후 골소실은 대개 적다.

예를 들면 무증상 일차성 부갑상선기능항진증 환자 24명에서 12%의 환자만 정상인에 비해 요추나 대퇴부의 골밀도가 1.5표준편차보다 감소해 있었고, 원위 요골의 경우 52%의 환자에서 골밀도가 감소되어있었으나, 3년간 추적검사에서 골밀도는 대부분 변하지 않았다.

무증상 일차성 부갑상선기능항진증 환자 66명을 대상으로 한 7년간의 연구에서도 요추, 대퇴경부, 요골의 골밀도에 변화가 없었다고 보고하고 있다.

치료를 받지 않은 일차성 부갑상선기능항진증이 있는 폐경후 여성에서는 골소실이 가속화된다는 전향적인 연구들도 있다. 그러나 이 경우에도 골흡수억제제를 사용해서 골밀도 변화를 억제할 수 있기 때문에 골소실의 진행은 비수술적방법으로도 최소화할 수 있다고 보고하고 있다.

수술 위험도 증가

무증상 일차성 부갑상선기능항진증 환자는 노인이 대부분이고 만성적인 심혈관 질환 또는 다른 질환을 동반하는 경우가 많기 때문에 마취와 수술의 위험도가 증가된다는 주장도 있다.