대한천식 및 알레르기학회 춘계학술대회

대한 천식 및 알레르기학회 춘계학술대회가 지난달 27∼28일 서울 쉐라톤워커힐호텔에서 개최됐다. ‘아토피성 / 비아토피성 알레르기 질환의 유사성과 차이점’과 ‘약물 이상반응’ 이라는 주제의 심포지움과 총 66개의 구연 및 24개의 포스터 구연, 58개의 포스터가 전시됐다.  구연 연제는 주제에 따라‘알레르기 염증반응, 기도과민성, 조직 개형’, ‘천식과 알레르기 질환의 치료’, ‘동물모델을 이용한 천식의 병인기전’, ‘임상적 특징과 진단’, ‘동물모델을 이용한 천식의 면역조절’, ‘천식과 알레르기 질환의 유전과 약물유전’ 등 6개 분야로 나누어 발표됐다.

입원환자 15% 약물부작용 보여
약물상호작용에 의한 부작용은 7%

약물상호작용 큰 문제없어

약물상호작용은 다른물질(처방약, 일반약, 음식, 생약 및 알코올 등)을 미리 또는 동시에 복용해 약물의 작용강도나 기간에 의미있는 변화를 보이는 것으로 정의할 수 있다.

약물상호작용의 결과는 환자의 치료에 이로운 경우, 별 의미가 없는 경우, 해로운 경우로 나눌 수 있고 대부분의 경우 환자의 치료에 이롭거나 큰 문제가 없다.

통계에 의하면 1992∼1997년 미FDA에 제출된 약물상호작용 연구 결과 중 1/7에서 주로 용량의 조절을 필요로 한다는 허가사항의 추가가 있었다(Clin Pharmacol Ther 2000;68:280-5).

또 다른 리뷰에 의하면 입원환자의 30%, 외래환자의 70% 까지 잠재적으로 약물상호작용이 있는 처방을 받는다고 한다(DICP Ann Pharmacother 1990;24:982).

독일의 한 조사에서는 입원환자의 약 67%에서 중등도 또는 심각한 상호작용 처방이 있었으나 3일간의 추적기간 중 임상적으로 의미있는 경우는 없었다(Hautarzt 2003;54:53-7).

연간 11만명 약물부작용으로 사망

약물부작용은 크게 6가지로 나뉘며 A형은 약리학적인 작용으로 대부분(75∼80%)의 경우가 해당되며 부적절한 약물/용량의 선택이나 약물상호작용에 의한 부작용이 포함된다.

B형은 면역학적 기전에 의한 부작용으로 bizzare, idiosyncracy, hypersensitivity 등이 있다.

C형은 만성적인 사용에 의한 것이며, D형은 발암성 또는 최기형성 의 경우가 해당된다. 이 외에 E형은 투약중단 후 반동반응으로 나타나며, F형은 예상치 못한 치료실패로 나타난다.

약물부작용의 유병률은 보고에 따라 차이가 많지만 비교적 최근 보고에서도 입원환자의 15.1%에서 나타나며 이로 인해 연간 10만6,000명이 사망한다(JAMA 1998;279:1200).

약물부작용 중 7%가 약물상호작용에 의해 발생한다고 생각된다. 따라서 입원환자의 약 2%가 상호작용에 의한 부작용을 겪고 이중 0.2%에서 심각한 약물부작용(Serious adverse drug reaction; ADR)을 경험할 것으로 추정된다.

이 빈도는 외래환자에서는 더 낮을 것이다(Boston Collaborate Drug Surveillance Program. JAMA 1972;220:1238).

국내에서는 체계적으로 이루어진 약물부작용에 대한(특히 약물상호작용에 의한 이상반응의) 역학적인 연구는 없다.

전반적으로 입원환자나 외래환자의 병용 약물의 가지 수가 많은 국내에서는 외국의 경우 보다 더 높은 빈도의 약물상호작용이 예상되며 향후 체계적인 연구가 필요한 분야라 할 수 있다.

약물상호작용은 [표]에 요약한 일반적인 특징이 있다.

[표] 약물상호작용의 특징
 

약물상호작용은 약동학적 기전의 상호작용과 약력학적기전(약물이 세포, 조직, 장기 및 개체에 약리효과나 임상효과를 나타내는 약력학적 단계에서 상승·길항작용을 나타냄)으로 나눌 수 있다.

약동학적기전 약물농도 변화시켜

약동학적 기전의 약물상호작용에는 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설과정의 상호작용으로 생체내 약물의 유효농도에 변화를 일으키는 경우다.

약제학적 상호작용은 약물이 생체에 투여되기 전에 물리적, 화학적으로 반응하여 활성이 감소되어 발생하며, 비경구용 약물의 경우 증명되지 않은 경우를 제외하고는 두 가지 이상 약물을 섞지 않는다.

특히 서방정이나 griseofulvin 같이 융해속도가 낮아서 흡수정도가 낮은 약물은 위배출이나 소화관 체류시간이 단축되는 경우에 흡수되지 않고 체외로 배출되어 약물요법의 실패를 초래하는 경우도 있다.

단백결합 클수록 상호작용 좋아

약물이 전신순환으로 흡수된 후에는 몸 전체로 분포하게 되며, 분포의 정도는 이온상태, 지방용해도, 단백결합에 의해 영향을 받는다.

약물의 분포는 단백결합이 클수록, 약물 분포용적이 작을수록, 치료지수가 낮을수록, 작용이 신속할수록 더욱 의미있는 상호작용을 보인다.

즉 tolbutamid, warfarin, phenytoin과 같이 단백결합이 크고 치료지수가 낮은 약물이 NSAID, ethacrynic acid, nalidixic acid, diazoxide 등을 병용할 경우에 해당하며 이외 대부분의 경우 임상적 의미는 없다.

대사억제가 문제

많은 약물들이 대사효소 억제작용을 가지고 있다. 이 경우 임상적인 중요성은 대사가 억제된 약물의 청소율이 얼마나 감소하는가에 달려있다.

대부분의 임상적으로 중요한 약물상호작용은 간의 cytochrome P450(CYP450)효소와 관계되며 수종의 isozyme(CYPIA, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4,5,7)이 약물의 대사에 관여한다.

따라서 CYP와 관련된 약물상호작용을 예측하기 위해서는 어떤 약물이 어느 isozyme에 의해 주로 대사되는지 또 효소억제 약물들도 어떤 isozyme을 주로 억제하는지에 대한 정보가 필요하다.

약물대사효소의 억제는 경쟁적인 억제(가역적)와 비가역적인 억제로 나눌 수 있다. 대사효소억제에 의한 상호작용으로 금기가 되는 경우는 드물며 일반적으로는 억제되는 약물의 용량을 조절해 적절한 효과를 얻을 수 있다.

최근 부작용으로 시판이 취소된 약물중에서 terfenadine, mbefradil, astemizole, cisapride, levacetylmethadol, cerivastatin 등이 약물상호작용 특히 대사억제가 문제가 되었다.

대사효소를 억제하는 약물로는 amiodarone, cimetidine (Tagamet )oral contraceptives, erythromycin, ethanol intoxication, fluconazole, isoniazid, itraconazole, ketoconazole, neuroleptics, psoralen dermatologics, quinidine, quinolone antibiotics, SSRIs, tricyclic antidepressants 등을 들 수 있다.

간의 미크로솜 효소는 수배까지 활성이 유도되는 경우가 있으며 대개의 경우 효소의 양적증가를 보인다. 유도의 시간경과는 억제의 시간경과보다는 길어 2∼3주에 걸쳐 최대에 도달한다.

CYP isozyme에 따라 더 선택적으로 유도작용을 보이는 약물들이 있다. 특히 rifampin이 간 CYP효소의 유도작용이 커 cyclosporine와 steroid의 대사증가에 의해 이식거부나 경구피임의 실패 등을 일으킨 보고가 있다.

상승 및 길항효과보이는 약력학적 작용

진정작용을 보이는 두 약물은 서로의 진정작용을 증가시킬 수 있다.

이런 상승작용은 그 약물의 주된 작용이 진정작용인 경우 뿐 아니라 부작용으로 진정작용을 보이는 약물(methyldopa, diphenhydramine, amitriptyline, chlorpromazine)에서도 마찬가지로 나타난다(상가작용).

aspirin+wafarin 심한출혈 일으켜

혈액응고에 작용하는 약물인 aspirin과 wafarin은 작용기전은 달라도 상가적인 작용으로 심한 출혈을 일으킬 수 있다.

유사한 경우가 hydrocortisone과 thiazide에 의한 고혈당증과 저칼륨혈증의 증가다(상가작용). 또 다른 예로 칼륨보충과 포타슘-보존이뇨제, 안지오텐신전환효소억제제를 같이 투여받는 환자다.

각각의 약물이 종종 과칼륨혈증을 일으킬 수 있지만 병용할 때는 발생위험도가 크게 증가한다(상가작용).

길항적으로 작용하는 상호작용은 대부분 약물효과의 감소로 나타날 것이며 알지 못하는 경우가 많다.

약물의 병용에 의해 부작용 위험도를 증가하는 경우가 이뇨제에 의한 저칼륨혈증이나 저마그네슘혈증이 digoxin에 의한 부정맥의 위험도가 증가하는 경우다.

Aminoglycoside계 항생제와 furosemide를 병용할때도 이독성과 신독성이 증가한다.

NSAID약물은 물과 염을 체내에 저류시킴으로써 심부전의 증상악화와 혈압의 상승을 일으킬 수 있다.

복수기전으로 상호작용 보여

많은 경우 약물의 상호작용이 복수의 기전에 의한 것일 수 있다.[표]
 
[표]약력학적인 기전에 약물상호작용 분류
 

대표적인 예가 digoxin-quinidine 상호작용이다. Quinidine은 digoxin의 농도를 2∼3배까지 증가시킬 수 있다. 다양한 부위에서 상호작용이 일어날 수 있는데 이는 모두 P-glycoprotein 펌프를 quindine이 억제해 나타나는 현상이다.

Verapamil과 propranolo의 병용도 복잡한 상호작용의 예이다. 이 경우 심부전, 심한서맥, 방실차단 및 심실성 부전수축이 나타날 수 있다.

이외에도 단독으로 나타나지 않는 피로 등이 나타날 수 있으며 이는 약동학적인 상호작용 이외의 복합적인 기전이 관여되어 있음을 보여준다.

또 다른 예로 약물에 의한 QT 증가에 의한 부정맥 발생의 경우에도 약동학적인 상호작용(주로 약물대사 억제)에 의한 요인, 대사효소의 유전적인 다형성, 수용체의 유전적인 다형성, 유사한 QT증가효과를 가지는 약물과 약력학적인 상호작용 등이 복합적으로 관여한다.

약물상호작용에 의한 부작용 주의

다양한 약물상호작용에 의해 부작용이 나타날 수 있지만 이를 알 경우 임상적으로 문제가 될 수 있는 경우는 드물다. 그러나 심각한 부작용이 잘 나타날 경우는 주의를 필요로 한다.

그런 경우는 NTI(narrow therapeutic index) 약물인 경우, 병용약물의 가지 수가 많은 환자(OTC, tipical, herbal 포함), 중환자, HIV 감염환자, 수동적인 환자, 약물남용환자의 경우다.

“24시간 지속형 확장제 개발 절실”
IL-18, Th1 유발형 천식 중요요인

기관지 천식은 기도 과민성, 기도 염증과 개형이 동반된 가역적인 기도 폐쇄 및 높은 IgE 수치를 특징으로 한다.

염증반응의 주된 세포는 Th1과 Th2 세포인데 Th1에서는 IFN-γ, Th2에서는 IL-4, 5, 9, 13 등이 분비되어 알레르기 염증반응을 악화 또는 호전시킨다고 하였다.

그러나 최근에는 Th1 세포에서 분비되는 또 다른 사이토카인인 IL-18의 역할에 관심을 갖게 되었으며 이 개념을 천식치료에도 적용하려고 하고 있다.

IL-18을 동물 천식모델에서 주입하면 IFN-γ뿐만 아니라 IL-9, 13까지 증가되는 것이 특징이다.

따라서 천식의 염증반응에서의 IL-18 역할은 IFN-γ를 경유하여 이루질 수 있다고 강조하였고 Th1 유발형 천식의 중요한 병인을 제공한다.

현실적 제도개선 필요해

독일 Mainz 대학병원 Buhl 교수는 최근 50년 동안 천식 치료약제의 발전된 모습을 보면 매우 혁신적이었다고 말했다.

흡입제의 보급으로 인해 천식 환자들에게 많은 도움을 주었으며, 그 중에서도 지속형 기관지 확장제와 스테로이드를 혼합한 복합제의 사용으로 장기적인 유지치료가 가능하였고 이로 인해 염증치료가 효과적으로 잘 이루어졌다고 설명했다.

그러나 이와 같은 약물의 발전뿐만 아니라 GINA guideline과 같은 치료지침이 보급되었지만 이를 잘 따르지 못하는 환자들도 있고 잘 따르는 환자 중에서도 천식 악화가 자주 발생하는 환자들이 존재한다.

따라서 향후 치료약물의 발전은 이런 환자들을 대상으로 한 연구가 진행되어야 한다고 강조했다.

보다 구체적인 방법으로 24시간 지속될 수 있는 기관지확장제의 개발이 절실하고 omalizumab과 같은 약물을 현실적으로 치료할 수 있도록 여러 가지제도 및 방안이 개선되어야 한다고 주장했다.

여성 내인성아토피 성호르몬이 원인
아토피성 VS 비아토피성 차이

일본 효고 의대 Nakanishi교수는 아토피 피부염은 피부에 국한된 만성 염증질환으로 가려움증을 동반한 만성적으로 호전과 악화를 반복적으로 하는 병의 특징에 대해 언급했다.

이 연제에서는 아토피성 피부염과 비아토피성 피부염을 구분하는 지표로 IL-18을 이용한 본인의 실험 자료를 제시한 것이었다.

내·외인성 질환차 없어

인제의대 소아과 김창근교수는 과거에 아토피성과 비아토피성 질환을 나누는 기준은 주로 사이토카인에 의해 분류되는 외인성과 내인성 질환과 동일하다고 하였다.

외인성 질환은 주로 Th2 세포에서 분비되는 IL-4, IL-5, IFN-γ 등에 의해 염증반응이 진행되는 반면 외인성 질환은 IL-2, IL-5, IFN-γ 등에 의해 유발되나 IL-4는 관여하지 않는 것으로 되어있다.

따라서 외인성 질환이 아토피성 질환이고 내인성이 비아토피성 질환으로 인식되어 왔다.

그러나 최근에는 이러한 사이토카인의 차이가 양 질환간에 거의 없는 것으로 밝혀졌으며 어떠한 검사방법으로도 현재까지 두 질환을 구분할 수 없어 향후 지속적인 연구가 필요하다고 강조하였다.

천식성인환자 질병중증도 더 심해

아주의대 알레르기내과 남동호 교수는 일반적으로 아토피성 천식환자의 경우는 주로 소아나 비교적 젊은 나이에 발병되고 질병의 중증도가 비교적 약하다고 했다.

그러나 성인 기관지 천식 환자들의 상당수(약 40~50%)는 비아토피성 천식이며 이들 환자의 경우 임상적으로 질병의 중증도가 심하고, 비용종이나 아스피린 과민성을 보이며 사망률도 높다고 발표했다.

또한 병리적으로 관찰해 보았을 때 기관지천식은 아토피 유무와 관련없이 호산구를 포함한 여러 염증세포들에 의한 기도점막의 염증소견을 공통적인 특징으로 하는 만성 염증성 기도질환이다.

아토피성 천식의 경우 흡입된 알레르겐에 대한 알레르기 면역반응이 기도염증의 원인으로 추측되고 있으나, 비아토피성 천식의 경우 기도염증의 원인이 아직 밝혀지지 않은 상태라고 했다.

외인성은 혈청 IgE 증가와 연관

연세의대 피부과 이광훈 교수는 아토피피부염은 환경적 항원 및 IgE 매개성으로 혈청 IgE 증가와 연관 있는 외인성 아토피피부염과 이들 인자와 관련이 없는 내인성 아토피피부염으로 구분된다고 하였다.

외인성 아토피피부염 환자에서는 총 IgE와 알레르겐 특이 IgE가 증가되어 있고 일반적인 알레르겐에 대한 피부단자검사에서 양성으로 나오는 경우가 많고, IgE 감작 정도가 질병의 중증도와 직접적인 상관관계를 갖는다고 설명했다.

총혈청 IgE 정상시 내인성 아토피

그러나 내인성 아토피피부염 환자에서는 아토피피부염의 임상증상과 병변 분포가 유사하지만 혈청 IgE가 증가되어 있지 않고 공기 중 흡입항원이나 음식 항원과 관련이 없으며 여자 환자에서 많은데 이는 성호르몬이 원인이라고 해석했다.

내인성 아토피피부염의 진단기준은 Hanifin & Rajka로 아토피피부염의 임상증상을 가지고 있고 다른 천식이나 비염, 결막염과 같은 아토피 질환이 없으며 흡입성, 음식물 항원에 대한 피부단자시험에서 음성이고 총 혈청 IgE의 수치가 정상인 경우라고 설명했다.

비알레르기성 비염은 만성적 비염

성대의대 이비인후과 동헌종 교수는 알레르기비염과 비알레르기비염에 대한 특징을 발표했다.

재채기, 수양성 비루, 비폐색, 가려움증의 4가지를 알레르기비염의 4대 증상이라 한다.

합병증으로 부비동염이나 중이염, 인두염 등을 동반해 농성 비루, 후비루, 이통, 청력감퇴, 인후두 소양감이나 이물감 등 다양한 증상을 보일 수 있다.

비알레르기성 비염은 알레르기성 비염의 범주에 속하지 않고 해부학적 이상, 감염, 임신, 약물, 내분비 이상과 같은 분명한 원인을 알 수 없는 만성적 비염으로 정의할 수 있다고 했다.

과민반응에 기존약물투여중단 필수

과민반응 증후군이란 원인이 되는 약물 투여 후 대개 2주에서 8주 사이에 발열, 피부발진, 및 내부 장기 침범의 3대 증상을 보이는 심한 형태의 약물 부작용이며 원인으로 항경련제가 가장 흔하다고 을지의대  피부가 이애영 교수는 말했다.

발생 기전은 불확실하지만 약물의 독성 대사물 제거에 있어서 약물유전학적 결함이 관여한다는 보고와 바이러스가 관여한다는 설이 있다.

심하면 스테로이트제 투여

진단을 위해서는 세심한 이학적 검사 및 과거력 청취가 필수적이라며 정밀검사로 첩포검사, 림프구형질 전환검사, 대식세포이동 억제검사 등이 도움이 될 수 있다고 했다.

기존의 약물 투여를 중단하는 것이 치료의 가장 중요한 지침이며 증세가 심하면 스테로이드제를 전신 투여할 필요가 있다고 했다.

<도움말>건국의대 박용민, 서울의대 조상헌 교수