대한류마티스학회가 지난달 19일 잠실롯데호텔 크리스탈볼륨에서 춘계학술대회를 개최했다. 이날 학술대회에서는 최근 1～2년 사이에 각종 매스컴에서 제기되고 있는 류마티스영역의 다양한 약물부작용과 현재까지의 결론 및 잘못 알려진 사실들을 특강 및 심포지엄형태로 진행했다. 특히 지난해 문제점으로 지적됐던 약물들에 대해 보다 정확하게 되짚어보고 정부와 의약계, 언론계가 함께 협의해 보다 정확한 대책을 마련하기 위해 마련됐다. 학술위원장인 배상철 교수는 “그동안 국내 약물감시체계에 의한 정확한 데이터가 없어 학계에서 제대로 대처하지 못했다고 지적하고,  이번 학술대회를 계기로 변화의 계기를 만들었으면 한다”고 말했다. 한편 이번호는 이날 발표된 중요내용을 류마티스학회의 도움을 얻어 게재한다.

약물안전성 전문가적 대응필요
관절염치료의약품 안전성 현황 보고
 이대의대 류마티스내과 이지수 교수

최근 로페콕시브 제제인 바이옥스가 전세계적으로 리콜되고, 국외에서 관절염 치료 의약품관련 부작용이 연이어 보고됨에 따라 식품의약품안전청은 지난해 2월 19일 레프루노미드 단일제에 대한 허가사항 변경을 지시했다.

또 12월부터 2005년 4월 사이에 나프록센, 쎄레콕시브 제제, 벤즈브로마론, 메토트렉세이트 등 4개의 관절염 치료 의약품에 대해 의약품 안전성 서한을 배포했다.

부작용이 보고된 약물을 중심으로 관절염치료 의약품의 안전성에 관한 현황은 다음과 같다.

비스테로이드성항염제 유익성 더 많아

나프록센

이전의 메타분석에서 나프록센 500mg bid의 투여는 위약과 비교하여 심혈관계 부작용이 감소하거나 차이가 없다고 보고하였다.

2004년 12월 미국에서 알츠하이머 환자를 대상으로 나프록센 220mg bid를 투여한 ADAPT 임상시험에서 심혈관계 부작용이 증가하였다는 예비평가 자료가 공개되어 언론의 주목을 받았다.

이에 따라 미국 FDA는 2004년 12월 20일 임상시험을 중단시키고 일반의약품으로서는 1회 220mg, 1일 2회 용량으로 10일 이하로 복용할 것을 권고했다.

그러나 안전성 평가 모니터링 보드의 데이터 분석 결과 쎄레콕시브와 위약과 비교해 심혈관계 부작용이 증가하지 않는다는 판단을 내려 미국 FDA의 권고사항은 잘못된 판단으로 생각되고 있다.

우리나라에서는 2004년 12월 23일 식약청이 의약품 안전성 서한을 배포하고 심기능 장애 및 고혈압 환자에 신중히 투여하고 장기 처방시 유의하며 복약지도에 유념할 것을 당부했다.

쎄레콕시브

여러 임상 시험 결과 저용량 쎄레콕시브(200mg)는 심혈관부작용을 높이지 않는 것으로 판단되었다.

이런 판단은 4～12주의 짧은 기간 동안 쎄레브렉스를 사용한 임상시험을 기준으로 내린 결론으로, 고용량으로 장기간 사용할 경우 쎄레콕시브도 심혈관계 부작용을 높일 것으로 예상되었다.

2,035명을 대상으로 3년간 쎄레콕시브를 200mg bid 또는 400mg bid로 사용한 APC 임상시험에서 용량이 증가함에 따라 심혈관계 부작용이 증가하는 것이 관찰되었고, 2004년 12월17일 미국립암연구소에서 임상 시험을 중단함에 따라 미국 FDA에서는 동 제제에 대한 전반적인 안전성 평가에 착수했다는 공식 성명서를 발표했다.

우리나라에서는 2004년 12월 23일 식약청이 의약품 안전성 서한을 배포하고 심혈관계 질환이 있는 환자에게 사용하고자 할 경우 관련 부작용 정보를 유의하고 치료의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한해 처방하도록 당부했다.

결론적으로 선택적 COX-2 억제제의 치료적 유익성이 위험성을 상회하므로 계속 처방할 수 있도록 결론이 내려졌다.

그러나 처방 시 심혈관계 부작용에 대해 설명해야 하며, 저용량으로 단기간 사용하고, 고위험군에는 투여를 피해야 한다. 또한 모든 비스테로이성 항염제가 심혈관계 부작용을 일으킬 수 있다는 경각심을 가져야 하며, 성분에 따라 심혈관계 부작용의 빈도에 차이가 있음도 유념해야 한다.

레프루로미드 폐질환 환자에 주의

현재 알려져 있는 자료를 근거로 레푸르로미드는 메토트렉세이트와 유사하거나 더 낮은 간질성 폐렴의 빈도를 보이므로 약물의 처방을 제한할 필요는 없다.

그러나 임상의는 간질성 폐렴의 발생가능성을 염두에 두고 치료를 모니터링 해야하며 기존에 폐질환이 있는 환자에서는 처방 시 주의를 요한다.

벤즈브로마론 적절한 모니터링 필요

현재 알려져 있는 자료를 근거로 요산강하제의 제한된 종류와 벤즈브로마론의 통풍치료에서의 장점을 고려할 때, 적적할 치료 모니터링을 시행할 경우 약물의 처방을 제한할 필요는 없다.

메토트렉세이트 장기간 사용시 주의

메토트렉세이트의 부작용은 이미 잘 알려져 있으며, 류마티스 관절염 치료제로서의 유익성이 위험성을 크게 상회하므로 약물 처방을 제한할 필요는 없다.

그러나 장기간 약물사용으로 인한 위험도를 줄이기 위해 지속적인 치료 모니터링과 처방 주의 사항에 대해 숙지해야한다.

전문가적 재해석 필요

이대목동병원 류마티스내과 이지수 교수는 결론에서 최근 관절염 치료 의약품과 관련된 중요한 부작용 보고가 잇따르고 있다고 말하고 언론 매체를 통해 먼저 보도되어 오해의 소지도 적지 않지만 의사들은 약물 안전성에 대한 보도를 안일한 시각으로만 대할 것이 아니라 전문가적인 관점에서 재검토해 볼 필요성이 있다고 지적했다.

또한 국가는 국민 건강과 직결되는 약물 부작용 피해에 대한 조치를 외국 자료를 그대로 인용하여 안전성 서한만을 발행하는 소극적인 대응보다 전문가 집단과의 협력을 통한 국내 조사 연구를 시행하고, 부작용 보고 사례를 지속적으로 수집․분석해 나가야 할 것이라고 설명했다.

시판 후 약물조사는 필수
 한양대의대 류마티스내과 배상철 교수

우리가 알고 있는 약물의 효과와 단기간의 약물 안전성은 그 약물의 개발과 승인과정을 통해 얻는다.

Randomized con-trolled trial (RCT)이 새로운 약물이 실제로 효과가 있다는 주장을 뒷받침 할 수 있는 근거를 제시할 수 있으나 RCT의 설계와 실행 과정의 엄격한 통제는 실제 임상 진료 현실과는 차이가 많다.

따라서 많은 추가적 부작용과 일부 다른 효과는 일반 인구를 대상으로 광범위하게 사용한 후에야 비로소 밝혀진다.

실제로 약물 안전성에 대한 정보는 마케팅 전 평가에서 시작되어 약물 승인 이후까지 계속해서 얻어지게 된다.

약물 승인 후 얻어지는 정보는 비교적 경미한 것에서부터 약물의 benefit-to-risk ratio를 크게 변화시킬 정도의 중요한 부작용까지 매우 다양하다.

예를 들면 널리 사용되는 일부 식욕억제제와 일차성 폐고혈압, 판막심장질환의 연관성의 경우가 그것이다. 이들 약물의 심각한 부작용은 약물이 시판된 다음에서야 밝혀진 예이다.

따라서 약물 개발 단계에서 부작용을 모두 알 수 없다는 제한점이 있기 때문에 일상적인 임상 진료를 통해 투약 받고 있는 일반 인구를 대상으로 끊임없는 연구가 필요한것이다.

편의성·부작용 함께 고려해야
 서울의대 류마티스내과  송영욱 교수

송영욱교수는 ‘Cur-rent Cardiova-scular Issue in Cyclo-oxygenase-2 Specific 억제제’ 라는 주제발표를 통해 “현재 COX-2 특이억제제에 의해 야기된 심혈관 질환의 위험성에 대한 논란이 시판되는 소염진통제에 관한 문제로까지 규모가 확대되고 있고공공보건학적으로도 매우 중요한 의미를 지니게 되었다”고 설명했다.

현재까지의 가능한 자료를 바탕으로 고찰해보면 2005년 미국 FDA에서 결정한 바와 같이 향후 NSAIDs의 사용에는 주의가 필요하다고 생각된다.

이미 2004년 MSD의 로페콕시브는 시장에서 자발적으로 회수되었고, 화이자의 발데콕시브도 심혈관질환의 발생 증가 및 스티븐스-존슨 증후군을 유발시킨다는 이유로 2005년 미국 FDA의 판매중단을 요청하여 더 이상 판매되지 않는다.

현재 우리나라에 시판중인 COX-2 특이억제제는 쎄레콕시브뿐인데 쎄레콕시브는 NSAID와 유사한 정도의 심혈관 질환 위험도를 가진다고 생각된다.

그러나 COX-2의 집단 효과가 아직 확실히 정립되지 않았기때문에 사용에는 주의를 요한다고 판단된다.

또한 최근 연구결과에서 보면 소염진통제 복용자체가 심혈관질환의 위험성을 증가시킬 가능성이 있다. 미국 FDA에서는 비선택적인 소염진통제에 대해서도 기존의 위장관질환에 대한 경고에 덧붙여 심혈관질환의 위험성에 대한 경고문을 부착하도록 했다.

또한 관동맥우회술을 시술받은 환자에서는 금기사항으로 정했고 OTC 소염진통제에 대해서도 주의할 것을 권고하였다.

소염진통제 및 COX-2 특이억제제는 심혈관질환의 부작용뿐만 아니라 통증 경감 및 질환에 대한 기타 효과, 복용의 편의성, 위장관의 부작용 및 기타의 부작용 등을 종합적으로 고려해서 사용한다.

따라서 이러한 요소들을 주의깊게 평가하고 이해득실을 잘 따져서 사용하는 것이 필요하겠다. 특히 심혈관질환의 병력이 있거나 위험인자가 있는 사람들은 주의가 필요하다.

또한 향후 소염진통제가 심혈관 질환에 미치는 영향에 대해 연구가 발표될 때마다 주목해야 할 것이다.

직역별 유기적 협조체계 가져야

최근 심혈관계 부작용이 문제가 되고 있는 COX-2 소염진통제에 대해 각 전문가의 의견 피력과 함께 그간의 진행상황 및 각 분야별 애로점, 협조요망에 대한 열띤 주제발표가 이어졌다. 이날 좌담회에서는다양한 직역에서 약물부작용과 관련하여 유기적 협조체계를 구축하여야 한다는 공감대가 형성됐다.

 

<좌  장>
경희대 유명철교수(정형외과)
가톨릭대 김호연교수(류마티스내과)

<토론자>
서울대 송영욱교수(류마티스내과)
서울대 김효수교수(심장내과)
아주대 함기백교수(소화기내과)
MSD제약 최  원이사
화이자제약 서유진부장
식품의약품안전청 이동희사무관

<플로어>
전남대 이신석교수, 한양대 배상철교수
한림대 김현아교수, 아주대 서창희교수
인하대 박  원교수

김호연 : COX-2 억제제의 심질환위험에 대해 먼저 알아보도록 하겠습니다.

김효수 : Coronary angioplasty후 restenosis (재협착)를 막기 위해 COX-2 억제제를 쓰고 있으나 문제는 없습니다. COX-2 억제제에 의한 심혈관계 위험성은 COX-2 억제제에 특이하다기 보다는 NSAID 계열 자체의 문제인 것 같습니다.

이신석 : Celecoxib on lung cancer trial에서 얻은 예비 결과 내용이 있으면 공개해주세요.

서유진: 아직 내용을 알지 못하며 임상시험 결과는 모두 공개하고 있습니다.

김호연 : 그럼 COX-2 억제제의 소화기관련 event에 대해 토론해보도록하지요.

함기백 : 무조건 약을 퇴출시키기보다는 위험대이익(risk-benefit)을 따져보아야 합다. COX-2 억제제는 확실히 GI benefit이 있습니다.

최 원 : 바이옥스를 심혈관계 위험성이 증가한다는 무작위 비교시험의 결과에 의해 자진회수 했음을 널리 이해해 주시길 바랍니다.

이동희 : 식약청은 열악한 상황에서 일하고 있습니다. PMS 담당 직원이 한 명이고 현재 인원으로는 약물 부작용보고를 처리할 여력이 없습니다. 이러한 여건에서도 정부와 국민은 부작용 관련 해결책을 24시간 이내에 제공하길 요구하고 있습니다. 전문가 집단의 외면도 문제입니다. 전문가들의 많은 협조 및 대국민 홍보가 반드시 뒤따라야 합니다. 현재까지 의약품피해에 대한 보상법규가 없어 관련제도 정비에도 애로가 많습니다.

배상철 : 전문가집단 의사들의 도움이필요하다는데 공감합니다.

김현아 : 전문가 집단의 부재가 정부쪽 책임인지 의사의 책임인지 어느쪽인지 식약청 이동희 사무관께 질문합니다.

이동희 : 퇴출대상인 소염제가 여러 종류가 있습니다. 향후 퇴출시키기 전 반드시 류마티스 학회와 상의하겠습니다.

김효수 : 섣불리 한 측면만 보고 퇴출시키지 말고 충분히 검토 후 퇴출시킬 것을 건의합니다.

함기백 : 동의합니다. Cisapride도 좋은 효과가 많은데 퇴출시켰습니다. 부정적인 면보다는 긍정적인 면을 부각시켜야 합니다. 제대로 된 시판후 약물조사를 우리나라에서도 진행했으면 좋겠습니다.

배상철 : 시판후 약물조사가 promotion목적이 아니라 개념이 바뀌어야 합니다. 시판후 약물조사를 통해 부작용에 대한 제대로 된 우리 자료를 갖춰야겠다.

서창희 : MSD와 식약청에 질문합니다. 부작용이 문제가 된다고 약물을 무조건 퇴출시키지 말고 의사에게 처방의 결정권을 주어야 한다고 봅니다. 회사나 국가가 단독적으로 결정하면 안된다는 것입니다.

이동희 : 국민의 안전욕구가 높고 점점 강해지고있습니다. 바이옥스의 경우 머크사의 자진회수결정을 존중합니다.

최 원 : 제품을 유지할지 여부는 회사 경영철학과 관계됩니다. 환자를 위한다는 철학에 위배되므로 바이옥스를 자진 회수한것입니다

송영욱 : 부작용 보고체계는 investigator report system과 randomized trial 두 가지가 있는데 일반인에 영향을 미치는 부작용은 randomized trial을 거쳐 보고되어야 합니다. 대중건강에 큰 영향을 미치는 부작용이 발견될 수도 있습니다.

박 원 : 약물 평가시 randomized controlled trial이 전부는 아닙니다. 시판 후 약물조사를 조직적으로 하기 위해서는 학계와 정부가 만나 주도면밀한 작전을 짜야 합니다.

유명철 : COX-2 억제제를 만들어 파는 제약회사가 희생양이 된 것 아닌가요?

최원 : 권고에 따른 철수가 아니라 자진 철수입니다.

서유진 : 제약회사는 정보를 정확히 알리는 것이 중요하고 선택권은 의사에게 있다고 생각됩니다.

유명철 : 환자에게 COX-2 억제제를 처방할 때 법적인 문제를 피하기 위해 반드시 설명한 것을 기록에 남길 것을 권고합니다.

김호연 : COX-2 억제제를 퇴출된 약으로만 생각하지 말고 실험실에서 새로운 inflammatory pathway를 개발하는 연구에는 지속적으로 관심을 가져야 합니다.