지난달 28~30일 대한당뇨병학회(이사장 이현철) 춘계학술회가 그랜드힐튼호텔 컨벤션센터에서는 1,500여명이 참석한 가운데 개최됐다. 이날 학술대회는 국제화시대에 발맞춰 지난해보다 영어세션이 하나 더 추가됐다. 특히 이날 학술대회 중 제2형 당뇨병환자의 약물치료에 대한 치료 권고안은 실질적인 가이드라인 마련을 위한 심도있는 토론이 있었다. 이번 호에는 치료소위원회가 가안으로 제시한 치료권고안에 대해 알아본다.

당뇨병환자 경구약제 치료 권고안


벌써 10여년 전부터 엄격한 혈당조절만이 당뇨병성 만성합병증을 예방할 수 있다는 것이 여러 대규모 임상연구를 통해 밝혀진 바 있다.

또한 최근에는 다양한 기전을 가진 여러 경구혈당 강하제가 개발되어 임상에 쓰이고 있다. 그러나 불행히도 1990년대와 현재 당뇨병 환자들의 혈당조절 정도를 조사한 대규모 연구 결과를 보면 당화혈색소가 거의 변화가 없었다.

임상연구 실제임상에 장애


이는 엄격한 혈당 치료에 대한 과학적인 증거가 확보되었으며 이상적인 혈당 수준을 유지할 수 있는 새로운 여러 도구가 개발되었음에도 불구하고 이러한 연구 결과들이 실제 임상에 적용되지 못하고 있다는 것을 반영하고 있다.

이에 대한 정확한 이유가 연구 보고된 바는 없으나 임상연구 결과를 실제 임상에 적용하기에는 무엇인가 큰 장애가 있다는 것을 실감하게 된다.

이러한 장애요인을 생각해 보면 첫째, 환자들이 느끼는 증상과 서서히 진행하는 만성합병증의 진행에 차이가 있음으로 의사와 환자와의 관점상의 괴리가 있겠다.

둘째, 실제 연구를 통하여 제시한 기준과 실제 임상 상황의 괴리가 있다. 즉 많은 연구자들이 동원되어 시행한 연구와 클리닉에서의 진료환경과는 현격한 차이가 있는 것이다.

셋째, 이상적인 치료지침과 실제 임상에서 마주하는 현실과의 괴리가 중요할 수 있다. 즉 환자에 적합한 약제의 선택, 자가혈당관리 등이 모두 경제적인 문제와 상관이 있음으로 이에서 많은 좌절이 따르게 되는 것으로 생각된다.

이러한 장애가 잘 극복되어야 증거에 입각한 양질의 진료를 환자에게 적용될 수 있을 것인데 이를 위한 첫걸음이 우리나라 환자의 특성과 사회여건에 적합하며 매우 실용적인 치료 권고안의 도출과 적극적인 홍보와 교육인 것으로 생각된다.

한국형 치료 권고안 필요


그간 당뇨병 학회에서 적극적으로 단계별 진료에 대한 교육을 시행해 왔으나 이에 대한 광범위하고 적극적인 검토와 의견수렴이 이루어진 적은 없었다.

이번에 치료소위원회에서 지난 1년 간 많은 시간을 들여 우리나라 실정에 적합하고 여러 증거에 입각한 한국 제2형 당뇨병 환자의 경구혈당강하제 치료 권고안을 도출했다.

혈당강하제 조기병합요법 효과적

부작용 적고, 약제 비용효과면에서도 우수

제2형 당뇨병은 초기 경구약제 단독요법이 성공적이었더라도 최대용량의 단독요법만으로는 혈당조절이 용이하지 않게 된다.

또한 경구 혈당강하제 단독요법은 진단당시 혈당이 높은 환자에서는 일차 실패율이 높고 질병의 경과상 초기에는 효과적이었다 하더라도 높은 이차 실패율을 보인다.

과거 UKPDS 연구에서도 3년 이상 치료해 온 환자의 50%에서 한가지 약제 이상의 병합요법이 필요하다고 보고한 바 있다.


다른 기전 병합이 유리


제2형 당뇨병의 질병경과를 보면 점차 베타세포 기능이 악화되고 진단 당시에도 이미 베타세포 기능의 50% 이상이 소실되어 있으므로 경구약제 단독요법으로 무리하게 베타세포 기능을 악화시키는 것보다 제2형 당뇨병의 주병인인 간의 당신생 증가, 인슐린저항성, 인슐린분비능 저하 등을 복합적으로 보완할 수 있는 서로 다른 기전을 가지는 약제의 병합요법이 유리할 것이다.

이를 통해 고혈당에 대한 강력한 초기 치료를 통해 정상 범위로 HbA1C를 유지하는 것이 장기 합병증의 발생과 진행을 감소시키는데 효과적이라 할 수 있다.

혈당강화효과 우수,
투약용량 감소시켜

미국이나 캐나다 당뇨병학회의 치료지침에도 명시되어 있는 바와 같이 당뇨병 초기부터 엄격한 혈당조절로 합병증을 예방하기 위해 초기 집중치료로 정상 혈당을 유지할 수 있게 관리하는 추세다.


가장 흔히 처방되는 경구용 혈당강하제인 설포닐우레아(SU) 이차성 약제 실패 환자에서 SU-메트포민(MF) 병합요법의 효과를 SU 혹은 MF 단일 요법과 비교해 보면 단일제제에 비해 우수한 혈당강하 효과가 있었고 각각의 단일제제 사용보다 그 용량을 감소시킬 수 있었다.


SU+MF 복합요법 뿐 아니라 SU+thiazolidinedione(TZD), SU+acarbose, MF+TZD 등의 복합요법 역시 단일제제에 비해 우수한 혈당강하 효과가 있었고 각각의 단일제제의 사용보다 그 용량을 감소시킬 수 있었다.


초기치료에 복합요법 고려


경구용 혈당강하제 복합요법의 개시시점은 물론 단일제제의 최대용량 투여에 의한 약제 실패시점이다.

그러나 최근은 서로 다른 기전을 가진 약제를 저용량으로 조기에 병합하여 사용함으로써 최대용량까지 사용할 때 발생할 수 있는 부작용을 최소화하고 약제비용-효과 면에서도 우위를 보일 수 있는 조기병합요법에 많은 관심이 모아지고 있다.

대부분의 경구약제들이 최대용량의 50% 정도에서도 최대 혈당강하효과에 거의 근접하는 약효를 보이고 단일약제를 최대용량까지 사용했을 경우 약제 부작용도 최대가 되므로 두 가지 약제를 저용량으로 조기에 병합하여 사용하는 것이 부작용을 최소화하고 약제비용 면에서도 우위를 보일 수 있다고 보고되고 있다.

따라서 단독요법의 half-dose에서 혈당조절이 잘 되지 않을 때 최대용량 약제실패 전이라도 병합요법을 고려할 수 있다. 초기 치료로서 복합요법의 적용을 고려할 수 있다.

2003년 캐나다 당뇨병학회의 치료지침에 의하면 초기 혈당수준에 따라 치료지침을 달리하였는데 HbA1C이 9% 이상인 경우 초기에 병합 치료하는 것을 권장하였다.


특히 비만한 제2형 당뇨병환자에서는 처음부터 인슐린감수성개선제(MF/TZD)의 병합요법이 장기간의 혈당조절 및 합병증 감소에 효과적이라고 하였고 최초 처방약제로서 SU+MF 병합요법에 대한 결과도 보고되고 있다.

이러한 경구용 혈당강하제의 복합요법을 시행함에 있어서는 환자의 임상적 특성, 즉 당화혈색소, 공복 혈당 및 식후 혈당의 변화 정도, 대사증후군 (혹은 비만) 동반 여부, 나이, 합병증이나 동반질환에 따른 중복이환 등을 고려하여 regimen을 계층화할 수 있다. 각 복합제제 효과의 특성은 [표1]와 같다.


[표1] 경구용 혈당강하제 복합요법의 비교
 
 

◆ 치료소위원회 권고안 ◆


1. 서로 다른 기전의 약제병합요법은 필요하다. 충분한 임상연구의 근거가 있으며 부가 효과가 있다.


2. 단독요법 중 최대용량으로 실패 시 병합요법을 시행한다.


3. 단독요법 중 half-maximal 용량의 실패시라도 조기 병합요법을 고려한다.

4. 환자에 따라 처음부터 병합요법도 고려할 수 있다.


5. 환자의 임상적 특성에 따라 regimen을 계층화할 수 있다.


6. 병합요법 실패시 병합 제제 변화, 삼제 복합요법, 인슐린 등으로 전환할 수 있고 환자의 특성에 따라 결정한다.

이를 토대로 환자의 특성에 따라 계층화한 경구용 혈당강하제 복합요법의 권고안은 [표2]와 같다.


[표2] 경구용 혈당강하제 복합요법의 계층화된 권고안

 

Drug naive 환자용 권고안 도출

X․축 형성해 치료 결정,
치료목표 6.5%까지 하향조정, 약물치료지침 추가개발필요

당뇨병 치료의 궁극적인 목표는 혈당을 정상에 가깝게 유지함으로써 만성 합병증의 발생을 예방 혹은 지연시키는 것이다.

제2형 당뇨병은 인슐린저항성과 췌장 베타세포에서의 인슐린 분비결함으로 인해 발생된다.

평소 혈당조절이 중요


인슐린저항성의 정도는 혈당이 증가하는 시점에서 당뇨병 환자가 사망할 때까지 크게 변화되지 않는 것으로 알려져 있으며, 당뇨병이 발생하고 난 이후 시간의 흐름에 따라 혈당이 증가되는 주된 원인은 췌장 베타 세포의 기능상실에 따른 상대적 또는 절대적 인슐린 결핍의 발생에 의하며, 평소의 혈당 조절정도가 만성 합병증의 발생에 매우 중요한 결정 인자다.

당뇨병 관리는 환자의 연령, 혈당의 정도, 인슐린 분비능, 당뇨병 합병증 및 동반질환 등에 따라 진료지침을 정하고 치료를 계획해야 한다.

또한 환자 개개인의 기호 식품을 포함한 평소 식습관, 가족 구성원, 직업, 생활방식 등의 사회적인 측면과 경제적인 상태를 고려하여 개별적으로 차별화 된 혈당 조절 방식을 통해 개개인의 특성에 맞는 혈당 조절을 계획함이 필요하다.

당뇨병의 관리를 위해 식사요법과 운동요법 외에도 다양한 종류의 경구 혈당강하제와 인슐린이 환자의 상태에 따라 처방될 수 있다.

만일 일상생활에 지장을 초래할 정도의 중증도 증상이 있는 제2형 당뇨병 환자의 경우는 식사 및 운동요법과 함께 바로 약물치료를 시작한다.

약물선택 결정인자들


최근 혈당 조절에 관련된 많은 약물들이 개발되어 다양한 방법에 의한 혈당관리가 가능해졌다.

설폰요소제, 알파 글루코시다제 억제제, 메트포르민, 메글리티나이드 및 TZD 계열 등이 초기치료 약제로 모두 선택 가능하다.

비록 당뇨병환자가 혈당강하제를 복용한 기왕력이 전무한 상태라 하더라도 내인성 인슐린 분비능의 정도는 환자마다 차이를 보일 수 있으며 이에 따라 약제에 대한 혈당조절 정도의 차이를 보일 수 있다.

내인성 인슐린 분비능이 남아 있는 경우에는 비교적 약제에 반응이 좋지만 당뇨병이 잠재된 기간이 길거나 혹은 진단 받고도 적절한 치료를 받지 않은 기간이 길어서 내인성 인슐린 분비능이 현저하게 감소된 경우는 혈당의 원활한 조절이 쉽지 않다.

약제의 선택기준은 과거 체중이 표준체중 이하로 마른 경우는 설폰요소제를 사용하는 것이 바람직하고, 반면 과체중이거나 비만한 경우는 메트포르민을 선택하는 것이 적절하다.

혹은 공복혈당은 정상범위이지만 식후혈당의 상승이 두드러지는 경우는 알파 글루코시다제 억제제 혹은 메글리티나이드를 선택하는 것이 좋다.

또한 설폰요소제를 제외한 다른 약제들은 용량을 조절함에 있어 상당한 시간을 필요로 한다 등의 몇 가지 간단한 지침을 이용하기도 했다.

이외에도 약제의 혈당 강하능을 고려하여 최초로 선택할 수 있는 경구혈당강하제를 작용 발현 시간과 용량의 조절이 단기간에 이루어지는 지 여부 등으로 판단기준을 마련하기도 하였다.

약물의 용량 증가에 따른 부작용을 고려한 선택 방법도 중요한 결정 기준으로 사용되어 왔다.


2형 당뇨병 치료방침
결정과정

현재 당뇨병 교육자들의 교육 자료로 흔히 사용되고 있는 단계별 당뇨병 교육(SDM) 및 단계별 당뇨병 관리 교육자 교육 프로그램(SDM-DETP)에서 제2형 당뇨병 치료방침 결정과정은 다음과 같다.


위와 같은 개개의 약제의 특성을 이해한 상태에서 진단시 HbA1C 8% 미만, 공복혈당 180mg/dL 미만 및 무작위혈당 250mg/dL 미만인 경우 임상 영양요법과 운동요법 단계를 실시한다.

조절목표인 HbA1C 7% 미만, 자가혈당검사 80~140mg/dL 목표에 도달하지 못하거나 1개월 이내 호전되지 않을 때 경구약제 단계로 이동하게 된다.

또한 HbA1C가 8~11% 사이, 공복혈당 180~250mg/dL 및 무작위혈당 250~ 350mg/dL인 경우에도 경구약제단계에 해당된다.

약제선택에 있어 이 단계에서는 인슐린저항성이 있는 경우를 BMI 23kg/m2를 초과한 경우로 정하여 메트포르민 혹은 TZD계열 약제를 선정하도록 권고하였으며 인슐린결핍이 주된 경우에는 설폰요소제, 메글리티나이드를 추천하였다.

이는 실제 임상의들이 처음 진단된 당뇨병환자에 대한 치료방법 선택을 혈당 정도, 비만도, 연령을 치료 결정시 중요하게 고려하여 임상의 개개인에 따라 다양하게 선택하고 있는 현실을 감안할 때 대략적인 치료 지침으로 권장 사용될 수 있을 것으로 생각된다.

하지만 위의 지침은 좀 더 세밀하며 다양한 약제 선택의 욕구를 만족시키기에는 다소 부족하다.

합리적 기준마련 필요


인슐린저항성과 인슐린 분비 장애는 제2형 당뇨병의 가장 중요한 2가지 병인이지만 실제로 임상에서 환자에게 적용하는 점에서 판단 기준이 명확하게 제시하기 어려우며, 이를 대신하여 비만 여부가 이용될 수 있지만 인슐린저항성의 지표로서의 충분한 조건을 만족한다고 보기는 어렵다.

한편 당뇨병환자 관리의 초점이 혈당조절만이 아닌 신체 전반에 걸친 대사 조절로 의미가  확대되는 추세로 동반된 대사증후군의 여러 구성요소의 존재여부가 치료약제 선택 결정에 영향을 미치리라고 생각된다. 

또한 혈당의 정도가 각 약제 선택시 고려되며 혈당 조절 범위를 좀 더 세밀히 구분하여 치료 약제를 선택하는 합리적인 기준이 마련되어야 할 필요성이 대두되고 있다.


최근 당화혈색소 측정이 보편화되고 있는 경향을 고려할 때 HbA1C 정도에 따른 기준을 마련하는 것도 실제 임상에서 가능하며 좀 더 합리적인 판단을 내리도록 도와줄 것으로 사료된다.

치료목표 6.5%까지
하향조정

이에 따라 한국인 당뇨병환자에 대한 초기치료 방법을 적절히 결정하기 위하여 치료소위에서 저자 등은 Drug naive 환자들에 대한 권고안[표1]을 도출하게 되었다.

[표1] Drug Naive Patients에 대한 권고안
 

이는 이미 열거한 여러 사항에서 SDM 및 SDM-DETP의 내용과 일치되는 부분과 다소 차이를 보이는 부분이 존재한다.

이번에 강조된 부분은 이상에서 HbA1C와 대사증후군 동반 유무가 가장 큰 치료기준으로 X축과 Y축을 형성하여 치료를 결정하도록 하였으며 치료목표를 6.5%까지 하향 조정하였다.

각 약제간의 혈당 저하 효과, 인슐린저항성에 미치는 영향, 약제의 순응도, 장기간 투여 효과 및 부작용 정도 등의 각 약제의 특성과 약제의 비용효과면 등을 고려하여 선택의 우선 순위를 정하려는 시도를 해보았다.


하지만 이 권고안은 대체로 외국의 풍부한 임상 결과를 토대로 하여 당뇨병을 전공하는 의사들의 경험을 바탕으로 의견이 도출되었으나 치료에 대한 국내의 임상 자료가 충분하지 못해 서양인과 한국인간의 당뇨병 특성이 다른 점을 충분히 반영되기 어려웠다는 한계점을 지니고 있다.

따라서 향후 한국인을 대상으로 하는 잘 디자인된 대규모의 임상연구를 통하여 한국인에서의 약물치료 지침이 개발되어야 할 것으로 생각된다.


고혈압 동반 당뇨병환자 조기치료 중요


당뇨병환자에서 고혈압은 당뇨병성 신증을 악화시키고 당뇨병성대혈관합병증의 중요한 위험인자다.

경북대의대 내과 이인규 교수는 제2형 당뇨병환자의 고혈압 치료 현황에 대한 조사보고 결과를 발표했다.


이 교수팀은 전국 27개 대학병원 내분비내과에 내원중인 고혈압을 가진 당뇨병환자 3,589명의 환자를 대상으로 혈압약제 투여 후 혈압변화에 대한 전향적 연구를 했다. 지속형 칼슘차단제인 lacidipine을 연구시작시점부터 12주까지 투약하며, 투약전, 투약후 4주, 12주의 혈압 변화를 관찰했다.


또한 대상자를 나이, 당뇨병 유병기간, 체질량지수 등의 변수로 나누어 각 그룹간의 차이를 비교했다.


그 결과 lacidipine 투여후 혈압의 유의한 감소를 보였고, 나이에 따른 혈압의 차이는 나타나지 않았다. 또한 당뇨병의 유병기간이 증가함에 따라, 체질량지수가 증가함에 따라 혈압강하효과가 유의하게 감소됐다.

이외에 흡연과 뇌혈관질환에 의한 혈압강하효과는 없었으며, 당뇨병성미세혈관병증(신경병증, 망막증, 신증)은 lacidipine에 의한 혈압강하효과를 유의하게 감소시켰고, 심혈관질환은 혈압강하효과를 높이는 것으로 조사됐다.


결국 제2형 당뇨병환자에서 lacidipine을 투여하는 혈압치료도 최대한 일찍 조기치료를 시작하는 것이 당뇨병성 대혈관 합병증을 더 잘 예방할 수 있을 것으로 나타났다.