마우스서 高효과·低독성 확인

【미국·애나버】 미시간대학(애나버) 의학·생물과학 나노공학연구소 제임스 베이커(James R. Baker) 소장은 강력한 화학요법제와 종양세포내로 수송하여 약제의 항암작용을 높여 유해한 부작용을 줄이는 트로이 목마와 유사한 나노기술을 개발했다고 Cancer Research(2005;65:5317-5324)에 발표했다.


 
그림설명
덴드리머의 수상구조 그리고 분자와 약제의 결합 상태를 보여주는 나노입자를 간략하게 보여주는 컴퓨터 모델 [Photo:Jolanta Kukowska-Latello, Michigan Nanotechnology Institute for Medicine and the Biological Sciences]

나노입자 이용 항암제 수송 2년내 임상시험 시작

지금까지 실시된 세포배양 연구에서 항암제를 나노입자에 결합시켜 종양세포를 치료타겟에 수송하면 치료효과를 높일 수 있는 것으로 나타났었다.

베이커 소장은 이번 연구를 통해 나노기술을 이용한 치료가 마우스실험에서 효과적이라는 사실을 제시했다.

덴드리머 이용

베이커 소장은 “이번 연구는 나노입자와 결합한 표적약제가 실제로 혈류를 통해 암세포속에 쌓여 동물 종양에 생물학적 효과를 일으킨다는 사실을 입증한 최초의 연구다. 우리는 나노기술이 암치료를 획기적으로 개선시킬 것으로 낙관하고 있다. 표적이 되는 암세포에 약제를 직접 전달하면 건강한 세포에 도달하는 약제의 양이 줄어들어 약제의 항암작용은 높이면서 독성은 낮출 수 있다. 항암제 치료지수를 높여 암을 관리하기 쉬운 만성질환으로 바뀌길 기대하고 있다”고 말했다.

소장은 약제수송 수단으로 덴드리머라는 인공폴리머 분자를 이용했다.

덴드리머는 직경이 5nm미만으로 세포막의 미세구멍을 통과할만큼 작다. 1nm은 10억분의 1mm에 해당한다(머리카락의 직경은 10만nm).

덴드리머는 많은 가지를 가진 수상(樹狀)구조를 하고 있으며 그 가지에 약제를 비롯해 다양한 분자를 결합시킬 수 있다.

이번에는 강력한 항암제인 메토트렉세이트를 덴드리머의 가지에 결합시켰다. 또 다른 가지에는 형광조영제와 비밀 성분으로 엽산(folic acid)을 결합시켰다.

엽산이용해 종양세포내로 유인

세포가 제 기능을 하는데 비타민 역할을 하는 중요한 엽산은, 특히 암세포에서는 평균보다 많은 양이 필요하다.

일부 암세포는 되도록 많은 엽산을 흡수하기위해 엽산수용체라는 결합사이트를 세포막상에 많이 발현한다.

베이커 소장은 암세포의 엽산 수요를 이용하여 세포의 화학요법제에 대한 내성발현의 예방을 가능하게 했다.

소장은 “이것은 트로이 목마와 같다. 나노입자상의 엽산 분자가 종양세포막상의 수용체와 결합하면 세포는 이를 필요한 비타민으로 간주하고 즉시 내부로 흡수한다. 그러나 세포막을 통과하여 엽산을 흡수하게 되면 세포에 유해한 메토트렉세이트도 같이 흡수한다”고 설명한다.

소장에 의하면 기존 화학요법으로는 메토트렉세이트처럼 약제가 세포막 전체에 확산되지 않으면 암세포속에 집어넣을 수 없다.

또한 그 과정속도가 느린데다 세포외액농도가 높아야 하기때문에 정상 세포와 조직에 손상을 가할 가능성이 있다.

사람상피암세포를 주입한 마우스를 이용한 실험에서 이 엽산과 메토트렉세이트를 이용한 나노입자 치료는 약제의 단독투여보다 종양의 증식지연효과가 10배 높은 것으로 나타났으며 마우스에 대한 독성도 훨씬 낮은 것으로 판명됐다.

3년 해당하는 종양증식 지연

대표연구자인 이 연구소의 졸란타 쿠코우스카 라텔로(Jolanta Kukowska-Latello) 연구원은 “이번 99일간에 걸친 최장 연구에서 나노입자와 메토트렉세이트를 투여한 마우스의 생존율은 30~40%였음에 반해 메토트렉세이트를 단독으로 투여한 마우스는 종양의 과잉증식 또는 약제의 유해작용으로 모든 대상례가 사망했다”고 설명한다.
또 메토트렉세이트 또는 덴드리머를 단독투여한 마우스와는 대조적으로 표적 나노입자치료를 실시한 전체 마우스에서 통계학적으로 유의한 종양증식이 지연되는 것으로 나타났다.

사실상 30일간의 종양증식 지연은 마우스 수명을 고려하면 대단한 것이다.

마우스의 1개월은 사람으로 치면 약 3년에 해당한다고 덧붙였다.

베이커 소장은 암에 대한 표적 나노입자 치료의 효과를 연구하기 전에 형광표식 덴드리머를 마우스 혈류 속에 주입하고 몸속 어디에 저장할지를 조사하는 연구를 실시했다.

그 결과, 신장이 혈중의 나노입자를 신속하게 여과하고 요중에 배설하는 것으로 나타났다.

나노입자가 혈류에서 마우스 뇌속으로 이동한 증거가 없으며 나노입자에 의해 면역응답이 발생한 사실도 나타나지 않았다.

소장은 향후 연구에서 실험동물에서 메토트렉세이트를 이용한 표적 나노입자 치료의 최대 치료용량을 결정하고 최초의 사람임상시험을 위해 준비 중인 다른 예비적 연구를 완성시킬 계획으로 있어 임상시험은 2년 이내에 시작될 예정이다.

또 다른 화학요법제를 이용한 나노기술 치료의 연구도 계획중이다.

베이커 소장은 “매우 효과적이지만 독성이 너무 강해 현재 사용할 수 없는 항암제가 많다. 이러한 약제를 표적 나노입자 시스템으로 보낼 수 있다면 독성 문제가 해결되어 암환자에 이용하는 치료제의 폭이 넓어질 것”이라고 설명한다.