종합치료 필요한 프라더윌리 증후군
父-PWS, 母-Angelman 증후군으로 나타나
출생아 1만5천명중 1명 발병

1956년 Dr. Prader가 극심한 무기력과 비만, 작은 손발과 특징있는 얼굴을 가진 9명의 환자에 대해 처음 기술하면서 프라더윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome: PWS)은 임상적으로 특징이 있는 증후군으로 보고 되었지만 이미 1675년 화가 Juan Carreno de Miranda의 그림에서 PWS 여아를 ‘La Monstrua’그림[그림1]으로 표현되었고, Charles Dickens의 The Pickwick Papers에서도 PWS 남아가 기술된 바 있다.

[그림1]  La Monstrua, Juan Carreno de Miranda (1616-1685)
 

아주대병원 유전학클리닉 김현주 교수는 프라더월리 증후군의 유전학적 진단과 관리라는 주제로 설명했다.

임상적 특징과 자연사

인종, 성별에 차이없이 발병률은 15,000명의 출생아 중 1명으로 알려지고 있다.

대부분의 경우 가족내에 재발하는 경우는 드물다. 실제로 임상적인 특징은 나이에따라 매우 다양하게 나타나기 때문에 Natural life-history[표1]를 이해하는 것이 조기진단에 도움이 된다.

[표1] Natural life-History : Major characteristics of Prader-Willi syndrome
1. Fetus
a)Hypo-motility b)Relatively small size, not usually IUGR/SGA
2. Neonate
a)Hypotonic, very poor suck b)Apnea
c)>12 month neuromotor delay, speech delay  d)Poor weight gain until 1-2years of age
3. Childhood
a)Relative improvement in function b)Poor muscle strength and endurance
c)Scoliosis may become more apparent d)Hyperphagia, overweight, short stature
4. Adolescence/Adult
a)Overweight, short b)OCD-like behavior more porminent
c)Increasing respiratory problems d)Delayed and incomplete puberty
e)Accentuation of all previous physical and behavioral concerns
f)Supervised living situation, employment
5. Mortality
a)Few individuals documented past the 5th decade life
b)Most published deaths are due to(cardio) respiratory failure
c)Few cases of intrinsic CVD or complications related to IR/T2DM

즉, 태아때에는 산모가 태아 운동저하로 감지될 수 있고 출생후에는 심한 무력증으로 수유가 어렵고 때로는 호흡문제도 가져올 수 있다.

발육이 늦고 특히 언어 발달에 문제가 있으며 보통 두 돌이 될 때까지는 몸무게가 잘 늘지 않다가 만 2∼3세가 되면서 이상식욕의 증가로 아동기에 과체중과 저신장, 손발은 비교적 키에 비해 작고, 때로는 척추측만증을 가져올 수도 있다.

비만 특히 복부 비만이 특징적으로 나타나면서 지능저하와 OCD등의 행동장애를 가져오기도 한다.

사춘기가 늦게 시작되거나 남자의 경우 hypogonadism으로 남성 외음부의 저성장이 관찰된다.

유전학적 진단법

1981년 Ledbetter에 의해서 15번 염색체 장완의 미세결손(del(15q11-13))이 발견되었다.

이 염색체 결손은 매우 미세하기 때문에 보통 염색체 검사에서는 잘 발견되지 않고 형광동소보합법(Fluorescent in situ hybri dization:F.I.S.H)검사로만 발견된다.[그림2]

[그림2] Fluorescent in situ hybridi zation(F.I.S.H)
 

동시에 父에서 물려받은 15번 염색체의 결손일 경우에는 PWS를, 母에서 물려받은 경우에는 PWS와는 임상적으로 판이하게 다른 Angelman 증후군으로 나타나는 것이 알려졌다.

즉, 결손된 염색체를 물려받은 부, 모에 따라서 임상 양상이 아주 다르게 표현되는 genomic impri nting의 기전을 이해하는데 도움을 준 첫 임상질환이라 할 수 있다.

그 후 1989년 Nicholls 등에 의해서 15q 미세결손이 없는 PWS 환자에서 microsatellite polymorphism을 이용하여 두 개의 15번 염색체가 모두 모에서만 물려받은 maternal disomy 15가 발견되었다.

현재 PWS환자의 약 60%~70%에서 del(15q) Pts.과 20~30%에서 maternal disomy 15가 발견된다.

SNRPN 유전자의 Methylation sensitive PCR(MS-PCR) 검사를 하면 정상의 경우 父에서 받은 활성화된 유전자와 母에서 받은 불활성화 된 두개의 band를 볼 수 있는데 PWS의 경우에는 불활성된 하나의 band만이 발견된다[그림3].

[그림3]  Methylation analysis for PWS (P)
 

성장호르몬치료와 관리

1987년 처음으로 미국에서 성장호르몬치료의 효과에 대한 보고가 있은 후 2001년 미국과 유럽에서 성장호르몬치료가 인정되었다.

한국에서는 본원의 유전학클리닉에서 처음으로 2002년 6명의 환자를 대상으로 성장호르몬치료를 시작하여 성장(키)과 체지방감소에 대한 임상효과를 대한내분비학회에 보고한 바 있고, 그 후 한국에서도 2004년부터는 O.I 환자에서 성장호르몬치료의 의료보험급여가 인정되기 시작하였다.

PWS의 효율적인 관리를 위해서는 성장호르몬치료 뿐만 아니라 식이요법과 운동(치료)을 병행해야하며 동시에 다학제간(multidisciplinary) 팀 접근방법으로 발육지연, 저지능, 식탐, 행동이상 등에 대한 종합적인 치료가 필요하다.

PWS의 분자생물학적 기전이 밝혀지고 특수 진단검사법(F.I.S.H, MS-PCR, Microsatellite polymorphism 등)이 개발되면서, 전에는 이미 비만이 심해진 후에야 임상적으로 진단되었지만 이제는 비만이 발현되기 전 유아, 심해지기 전 영아기에 조기 진단[표2]이 가능해져서 적절한 치료와 관리를 받게 되면 예후도 나아지리라 기대한다. 

[표2.] Current recommendations for screening and diagnosis
1. Clinical Screening for Genetic Testing
    a.ALL neonates with hypotonia, unless another cause is proven
    b.Consider screening children and adults who have obesity, hypotonia, hypogonadism, cognitive impairment.
2.Diagnostic Testing
   a.Methylation analysis for PWS(SNRPN probe);Best single test.
      Only the maternal(methylated)copies are seen in PWS.
      A positive test is diagnostic for PWS. However, this test does not distinguish the molecular defect.
   b.FISH analysis for PWS(SNRPN):Only detects deletion.
      Does not distinguish PWS versus Angelman Syndrome.
   c.If methylation analysis is positive but FISH is negative, microsatellite analysis can be performed to confirm the next most likely possibility, ie uniparental maternal disomy.
     If the microsatellite analysis is normal then PCR and sequencing may be needed to identify an imprinting center mutation.

체질량지수가 골밀도 중요변수
골재형성률 높으면 골밀도 낮아져

한국 남자대학생에서 체질량지수가 골밀도에 영향을 미치는 중요변수며, 골재형성률이 높으면 골밀도가 낮아진다는 조사결과가 나왔다.

아주대의대 내분비대사학교실 안상미(송경은, 이승원, 김연경, 김대중, 이관우, 이미현, 송현주, 정윤석)교수팀은 아주대학교 남학생 469명(연령 22.8±2.4세)을 대상으로 영양상태, 생활습관을 조사했다.

또한 초음파기기를 이용해 골밀도(BUA)를 측정하고 골대사지표로 혈중 total alkaline phosphatase, N-mid osteocalcin, ICTP을 측정했다.

그 결과 골밀도는 75.5±16.7dB/MHz, total alkaline phosphatase는 80.2±19.1U/L, N-mid osteocalcin은 24.1±7.3ng/mL, ICTP는 4.54±1.19ng/mL였으며 체질량지수는 22.6±2.5kg/㎡이었다.

또한 골밀도와 체질량지수는 r=0.194로 양의 상관관계를 N-mid osteocalcin은 r =-0.127로 음의 상관관계를 보였다.

TALP와 ICTP는 통계적 의의는 없었지만 음의 상관관계를 보였다.

연구팀은 이번 조사를 통해 학생들의 칼슘, 우유, 단백질, 커피, 알코올, 흡연량, 운동시간 등은 골밀도와 유의한 상관관계를 보이지 않았고 다중회귀분석을 통해서도 골밀도에 영향을 미치는 요소는 체질량 지수 뿐이었다고 설명했다.

따라서 골밀도 관리를 위해서는 체질량지수의 관리가 중요하다고 강조했다.

예방기대되는 갑상선암
염색체 재배열 원인 규명 중요

갑상선암은 내분비계통에서 가장 많은 사망원인이 되는 암이다.

갑상선암 발생의 중요한 요인으로는 1)갑상선 세포 및 갑상선암의 증식을 촉진하는 것들로 호르몬, 암유전자 및 이에 연관된 신호전달 단백질 등이 있다.

2)종양의 증식을 억제하는 인자들로 세주기(cell cycle)나 세포분화에 관련되는 물질들이다.

3)세포의 영속성(immortality)이나 사멸(apoptosis)에 관여하는 인자들로 telomerase나 세포사멸의 조절인자들이 해당된다. 이런 조절인자들의 비정상적인 변화의 원인은 아직 잘 알려지 있지 않은 상태다.

갑상선세포의 중요성장인자

갑상선세포의 성장인자 중 가장 먼저 들 수 있는 것은 TSH수용체로 갑상선호르몬의 생성뿐 아니라 갑상선 세포의 성장과 분화에 중요한 역할을 한다.

TSH는 TSH수용체와 결합하는데, TSH수용체는 Gs와 Ga 단백질을 통해 아데닐 사이클라제 시스템과 포스포이노시타이드 시스템을 활성화해 그 작용을 나타낸다.

두 번째로 gsp유전자는 TSH 수용체인 G단백질과 결합하여 그 작용을 나타내며 Gs와 Gq단백질이 결합한다.

이중 Gs 단백질에 해당하는 G단백질 알파 아단위는 갑상선호르몬의 생성 및 갑상선 세포의 성장에 중요한 역할을 한다.

상피세포성장인자(Epidermal growth factor, EGF)도 갑상선세포의 중요성장인자로 티로신 키나제인 EGF 수용체를 통해 각종 세포내 단백질을 인산화하며, mitogen activated protein kinase (MAPK)시스템을 활성화하여 세포의 성장을 촉진한다.

MAPK는 궁극적으로 ribosomal S6 kinase(90rsk)를 인산화, 활성화하여 갑상선세포의 성장과 분화를 촉진한다. EGF의 이상은 중독성 결절과 갑상선암에서 다 발견된다.

갑상선암과 연관높은 VEGF·Met·cyclin D1

혈관생성은 암의 진행에 있어 매우 중요하다. 갑상선암에서도 vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF-C, angiopoetin-2와 같은 혈관형성을 촉진하는 단백질의 발현증가가 발견되며, 혈관생성 억제물질인 thrombosponin-1 등은 감소되는 것이 관찰되었다.

이중 VEGF와 VEGF 수용체의 발현정도는 갑상선 유두암의 크기 및 재발과 어느 정도 연관이 있다는 보고가 있어 이러한 물질들이 갑상선암의 예후와 관련이 있을 가능성을 시사한다.

Met 단백질은 190kDa 크기의 수용체 티로신 키나제로 hepatocyte growth factor/scatter factor(HGF/SF)의 수용체로 작용한다.

이 단백질은 양성종양에서는 과발현이 거의 관찰되지 않지만 갑상선유두암과 미분화암에서는 약70%, 갑상선여포암의 25%에서 과발현이 발견된다.

세포주기 조절에서 중요한 cyclin단백질도 갑상선암의 발생과 연관이 있으며 이중 cyclin D1이 갑상선암의 발생에 있어 가장 중요하다.

Cyclin D1은 36kDa 크기의 단백질로 세포주기가 G1-S체크포인트를 지나가도록 하는 역할을 한다.

이러한 작용은 cyclin D1과 이와 관련된 cyclin-dependent kinase (CDK)를 통해 일어나는데, Rb단백질을 인산화하여 그 작용을 억제한다.

분화덜된 갑상선암에 많은 myc

c-myc 유전자 산물인 Myc단백질은 전사인자로 작용하여 세포성장과 분화에 관여하는 여러 가지 조절 유전자의 발현을 증가시킨다.

Myc 단백질의 합성은 세포주기의 진행중에는 감소하며, 세포분화과정 중에는 전혀 합성되지 않는다.

Myc 단백질은 Max 단백질과 결합해야만 활성화가 되며, 인산화에 의해 조절된다. 또한 myc 발현의 증가는 분화가 덜된 갑상선암의 경우에 더 많이 발견된다.

세포성장시 증가하는 Ras, 성장에 중요한 Raf

Ras 암유전자는 암 발생에 매우 중요한 유전자로 Ha-ras 1, K-ras2, N-ras의 세가지 변형체가 있다.

Ras 단백질은 저분자량 G단백질(small molecular weight G protein, smg)family에 속하는 신호전달 단백질로 GTP와 결합할 때에만 활성화되어 MAP kinase 시스템을 활성화한다.

Ras는 정상적인 갑상선 세포의 성장시에 발현이 증가하며, 양성종양과 악성종양의 경우에도 발현이 증가한다. Ras 단백질의 돌연변이는 약 34%의 갑상선여포암에서 발견되며 미분화암에서도 약 31%에서 발견된다.

Raf 단백질은 단백질의 serine 및 threonine기에 인산화를 시키는 단백질 키나제로 Ras에 의해 활성화되며, MAP kinase 시스템을 직접 자극하는 단백질로 세포사멸과 세포성장에 중요한 역할을 한다.

B-raf의 돌연변이는 암의 발생과 연관되어 있는데, 갑상선암의 경우 여포암에서 흔히 발견되며 적게는 30%에서 많게는 70%까지 돌연변이가 발견된다.

이때 돌연변이는 매우 특징적으로 거의 대부분의 경우에서 599번째 valine이 glutamate로 바뀌는 돌연변이이다. 이외에 1756번 threonine이 alanine로 바뀌는 돌연변이도 보고되어 있다.

키메라 결합에 의해 만들어진 RET/PTC

갑상선유두암 발생과 관련하여 가장 잘 알려진 유전자 이상은 ret 암유전자와 관련된 유전자 이상이다.

정상적으로 Ret 단백질은 갑상선 세포에는 거의 발현이 되지 않지만 Ret 단백질의 티로신 키나제 부위가 키메라 형태의 결합 단백질의 형태로 갑상선 유두암에서 흔히 발견된다.

이러한 키메라 결합에 의해 만들어진 단백질을 RET/PTC라고 부르며 현재까지 8종류가 알려졌다.

이중 RET/PTC1은 H4단백질과 Ret 단백질이 결합한 형태이고 RET/PTC2는 cAMP dependent protein kinase A의 조절 아단위(regulatory subunit)와 Ret 단백질이 결합한 형태다.

세포성장 억제하는 TGF-β

Transforming growth factor(TGF)-β는 세포성장을 억제하는 물질로 제1형과 제2형 수용체가 이종접합체를 형성하여 세포내 단백질의 인산화를 유도하는 물질이다.

활성화되면 세포사멸신호가 증가하며, 세포주기의 조절도 이루어진다. 특히 갑상선세포에서 TGF-β는 cAMP시스템을 억제하여 세포의 성장을 억제한다.  TGF-β제2형 수용체의 발현정도는 갑상선유두암의 크기와 반비례한다.

한편 세포주기 진행의 억제에 관여하는 단백질인 p21은 cyclin dependent kianse inhibitor(CDK1)로 불리며 p53에 의한 G1 주기억제에 관여한다.

p27발현 암 크기와 반비례

p27은 kinase inhibitor protein (KIP)1로 불리는 암억제 유전자로 cyclin활성을 억제하며 세포주기가 G1에서 S phase로의 진행을 억제한다. 갑상선암에서 p27의 발현은 정상에 비해 떨어져 있으며 특히 분화가 덜된 갑상선암의 경우 가장 낮은 발현을 보인다.

갑상선여포암의 경우 p27의 발현과 암의 크기가 역상관관계를 보이며 유두암의 경우에는 임파절 전이와 발현이 역상관 관계를 보인다.

p53는 전사인자의 하나로 손상된 DNA를 고치는 데에 중요한 역할을 한다. 따라서 돌연변이 등에 의해 p53이 기능을 못하면 DNA 손상을 고치지 못하고 유전자 손상이 계속 축적된다.

갑상선암에서의 p53의 작용은 암의 처음 단계라기보다는 나중 단계에서 관여하며 특히 미분화암으로의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다.

단백질발현 조절에 중요한 Pax-8과 TTF-1

Pax-8과 TTF-1은 티로글로불린이나 갑상선 과산화효소, sodium iodide symporter(NIS) 등의 갑상선 특이 단백질의 promoter와 enhancer에 결합하여 이들 단백질의 발현을 조절하는데 중요한 역할을 한다.

Pax-8이 돌연변이에 의해 기능을 못하는 경우에는 갑상선 조직이 아예 발달하지 못하거나 선천성 갑상선기능저하증이 발생한다.

TTF-1의 발현이 억제되는 경우에도 갑상선은 발달되지 않는다. 갑상선암의 경우에는 이 두가지 전사인자의 발현이 감소되며, 이는 갑상선암이 되면서 정상 갑상선세포의 성질이 소실되는 현상과 일치한다.

갑상선암 60∼90%에 telomerase 존재

Telemerase는 염색체의 종말체(telomere)길이를 유지하는데 필요한 효소로 DNA 복제 중 소실되는 TTAGGG염기를 종말체에 다시 붙여주는 기능이 있으며, 세포의 영속성 및 분열능력 유지에 필수적이다.

분화가 끝난 정상세포에는 telomerase가 거의 존재하지 않지만 세포분열이 계속 일어나야 하는 조직이나 암세포 등에는 양이 증가된다. 갑상선암에서 조사된바에 의하면 갑상선암의 60∼90%에 telomerase가 존재하는 것으로 알려졌다.

세포사멸과 관련된 인자들

세포사멸에 중요한 역할을 하는 단백질 중 BCL군에 속한 단백질은 아직 논란이 많은상태다.

그러나 Fas/Fas-L 시스템은 세포사멸을 유도하는 시스템으로 만성 갑상선염, 갑상선유두암 및 갑상선여포암에서 활성화되는 것으로 보고되었다.

PTEN 기능이 떨어지면 Akt 인산화가 증가하면서 세포사멸은 감소하고 세포가 죽지않고 영속성을 갖게 되면 암의 발생가능성이 높아진다.