예일대학(뉴헤븐) 약학·발달생물학 Craig M. Crews교수와 캘리포니아공대(Caltech) Ray Deshaies 박사는 캘리포니아주 샌디에이고에서 열린 Experimental Biology연례회의에서 이같이 발표했다.
Crews교수는 “유해 단백질을 제거할 목적으로 세포 내의 단백질 분해장치를 분리시키자 세포가 단백질을 분해하는지에 상관없이 그 단백질의 파괴를 유발시켰다”고 말했다. 교수팀은 이번 기술이 암, 심질환, RA의 치료법 및 스크리닝법을 크게 발전시킬 가능성이 있다고 생각하고 있다.
교수는 Protacs라는 새로운 기술이 아무런 처리를 가하지 않은 세포에서 기대만큼 작용한다는 증거를 이번 연례회의에서 처음으로 제시했다.
Protacs란 Proteolysis Targeting Chimera(단백질 분해 표적 키메라)의 약어. 예일대학과 캘리포니아공대에서 실시한 연구결과, 무세포 어세이(cell free assay)로 Protacs가 단백질을 표적으로 하여 파괴시키는데 성공했다.
Protacs 시스템은 키메라 화합물로 구성돼 있으며, 유비퀴틴화 경로의 성분이 이용되고 있다.
표적단백질과 단백질분해기구 결합
질환 유발 단백질 분해, 파괴하는
치료수단으로 매우 유망
이 경로는 여러 효소와 리가제(ligase)에 의한 천연 경로로서, 세포기능을 정상적으로 유지시키기 위해 필요에 따라 세포 단백질을 분해시킨다.
교수팀은 일부 단백질을 이용하여 특정 타입의 유비퀴틴단백질 리가제에 추가시켜 유해한 단백질을 표적으로하여 파괴시키는데 성공했다.
이번 연구에서는 최초로 작은 분자 리셉터와 융합시킨 녹색 형광 단백질을 배양접시에서 증식시킨 세포를 도입했다.
Protacs 분자를 세포 배양물에 추가시키는 것만으로도 녹색형광 단백질 융합단백질의 분해가 유도되었다.
이것은 Protacs 분자가 덤벨(아령)형태를 띠는 화합물이라 가능했다. Protacs 분자는 한쪽에는 화합물이 녹색 형광 단백질과 결합하고 다른 쪽에는 다른 화합물이 유비퀴틴 리가제와 결합한다.
즉 Protacs는 표적단백질과 유비퀴틴 개재성 단백질분해 기구의 양쪽과 결합하여 단백질을 확보, 파괴시킨다.
이번 Crews교수의 연구실에서 실시된 실험에서는 녹색 형광 단백질이 분해되면 세포가 1시간 이내에 형광을 잃어버리는 것으로 관찰되었다.
교수는 “이번 결과에서 Protacs는 특정 단백질을 코드한 DNA를 변화시키기보다는 단백질 기능을 변경 또는 정지를 목적으로 한 유전자 치료와 비슷한 방법이다. 질환을 일으키는 단백질을 분해하거나 파괴하는 치료수단으로 매우 유망할 것으로 보인다”고 말했다.
Protacs 화합물의 라이브러리가 충실하면 Protacs는 기능을 상실한 단백질의 대규모 화학 유전학적 스크리닝을 실시할 때 이용할 수도 있다고 박사는 설명한다.