이외에도 현재 임상시험 중인 다른 신약도 주목을 끌고 있는 가운데, 하워드휴즈의료연구소 및 하버드대학, 브리검여성병원(이상 보스턴)의 D. Gary Gilliland교수는 이러한 신약 관련 연구결과를 Cancer Cell(1:421-432,433-443)에 보고했다.
수용체 항상적으로 활성화
마우스에서 극적인 효과
기타 치료제에도 기대 높아
미국암협회(ACS)에 의하면, 전체 성인 백혈병의 약 90%는 AML이며 미국에서는 한해 약 1만 600례가 신규 발병하고 있다.
Gilliland교수는 5년간의 무재발 생존율은 약 14%이고, 연간 7천 4백명이 AML로 사망한다고 말한다.
AML의 원인은 골수세포가 분화 초기단계에서 「동결」되어 버리기때문이다. 이로인해 미성숙 세포는 정상적으로 분화되지 못해 혈액세포의 생산을 방해하여 빈혈·출혈·장기기능에 이상을 일으킨다.
AML을 일으킨 성인의 상당수는 관련 합병증이나 집중적인 화학요법의 합병증으로 인해 사망한다.
교수에 의하면, AML 환자의 약 3분의 1을 차지하는 치사형 AML은 FLT3 수용체라는 효소의 돌연변이가 원인이다. 이 수용체는 수용체형 티로신키나제(tyrosine kinase)라는 단백질로서, 분화되는 혈액세포의 막에 들어간다.
FLT3는 대개 혈액세포가 성숙하는 과정에서 특정 시기에 스위치가 켜지게 된다. 그러나 AML에서는 FLT3 유전자가 돌연변이를 일으켰기 때문에 이 수용체는 끊임없이 구조적으로 활성화한다.
이 활성은 혈액세포의 분화를 방해하여 컨트롤이 불가능한 증식을 일으킨다.
FLT3 유전자의 변이에서 가장 일반적인 것은 FL T3-ITD (internal tandem duplication)라 불리는 내부에 2회의 반복 배열을 만들어, 이 유전자에서 암성 세포의 증식과 생존을 촉진시키는 이상한 FLT3 수용체가 생산되는 것이다.
그는 『CML에 관여하는 BCR/ABL 효소처럼 FLT3는 항상 활성적인 티로신키나제이기때문에 이것은 특히 좋은 약제 타겟이라고 할 수 있다.
메실산 이마티니브는 BCR/ABL 효소를 선택적으로 저해한다. 우리는 FLT3의 저분자 저해제를 디자인하는 전략을 이용했다.
이러한 저해제는 맞춤 열쇠처럼 효소의 중요 부분에 불가역적으로 결합하여 FLT3 키나제 수용체의 스위치를 켠다』고 말한다.
공저자인 다나파버암연구소(보스턴)와 브리검여성병원의 James D. Griffin씨는 최초의 스크리닝 시험에서 Novartis社에서 제공받은 키나제 저해제에 대해 조사했다.
그는 코드번호 PKC412이라는 화합물이 FLT3를 저해하는데 특별한 효과를 갖고 있다는 사실을 밝혀냈다.
Gilliland씨는 『이것은 고형암에서 특정 키나제에 대한 저해제로서 이미 임상시험을 통과했으며 매우 매력적인 약제였다. 그러나, Novartis社의 시험에서는 매우 약한 활성 밖에 나타나지 않았으며, 그 이상의 개발 계획도 없었다』고 말했다.
Griffin씨에 의해 PKC 412가 FLT3를 저해할 수 있다는 사실이 발견된 후 Gilliland씨는 AML의 마우스 실험에서 방사선을 조사하여 면역계를 소실시킨 마우스의 골수세포에 FLT3-ITD 효소를 도입, 마우스가 완전히 AML를 일으키게 한 다음 AML에 대한 PKC412의 효과를 조사했다.
그는 『PKC412를 경구 투여받은 마우스에서는 시험 엔드포인트 당시의 생존율이 100%였음에 반해 플라세보를 투여받은 마우스의 사망률은 100%였다』고 말했다.
이번 분석을 통해 PKC412는 독성이 매우 적은 용량으로도 강력한 효소 억제작용이 있는 것으로 나타났다.
Gilliland씨에 의하면 현재 하버드대학에서 PKC412의 임상시험 중이며 수개월 이내에는 최초로 그 결과가 밝혀질 예정이다.
그는 또 Millennium Pharmaceuticals社, 에모리대학, 다나·파바암연구소, 브리검여성병원에서 CT53518을 시험했다.
이 화합물은 원래 Millennium Pharmaceuticals社에서 강력한 FLT3-ITD 저해제로 발견됐다. 그 후 사람의 AML 세포계를 이용한 시험에서 그 효과가 확인되었다.
Gilliland씨는 『우리는 CT53518에는 PKC412와 거의 동일한 농도로 강력한 억제작용이 있음을 발견했다. 이것은 배양시킨 백혈병 세포를 사멸시키는 활성이 매우 높고, AML의 마우스 모델에서도 생존 기간을 연장시키는 효과가 높았다. 마우스 중에는 분명히 CT53518에 내성을 보인 경우가 있었다. 현재 그 원인을 조사 중이지만 CML 환자에서 나타난 메실산 이마티니브에 대한 내성과 같다고 본다』고 말했다.
CT53518도 현재 하버드대학 외 미국내 4개 시설에서 임상시험이 실시 중이며, 최초의 결과는 1년 이내에 발표될 예정이다.
이 2개 약제 모두 매우 효과가 높은 것으로 나타났지만, 특이성과 특성이 다르기때문에 임상시험에서 이러한 점이 해명되어야 할 것이다.
Gilliland씨는 『PKC412와 CT53518 이외에 현재 임상시험 중인 AML 치료제가 있는데 이 약제 역시 매우 유망하다. 이들 중에는 Cephalon社가 존스홉킨스대학과 공동으로 개발한 CEP-701이나, SUGEN社가 개발하여 현재 제I상 임상 중인 SU11248 등이 있다. 이들 4개 약제는 화학적으로는 매우 다르지만 모두 FLT3 저해제로서의 효과를 갖고 있다. 이는 특정 약제에 대해 내성을 갖는 AML에 대신 사용할 수 있다는 장점』이라고 말했다.