고혈압의 분류
고혈압의 분류는 혈압구분을 미국합동위원회 6차보고(JNC-VI)와 작년 2월 세계보건기구(WHO)와 국제고혈압학회(ISH)가 개정작업한 「WHO-ISH고혈압치료 가이드라인 1999」에서 발표됐다. 글로벌한 이 가이드라인은 「Evidence based medicine」의 이념에 기초한 것으로 대규모 임상시험의 최신지견이 반영돼 있다.(표)
고혈압의 치료약물
지난 20년간 고혈압치료를 위한 유효한 많은 약물이 개발되어 왔다. 현재까지 고혈압 치료제로 개발된 약물은 약 100여종에 이르며, 그 종류로는 이뇨제, α-blocker, β-blocker, αβ-blocker, Ca길항제, ACE억제제, Angiotensin II blocker, 혈관확장제 등 매우 다양하다. 여러가지 고혈압 치료제 중에서도 Ca길항제는 뛰어난 강압효과와 사용의 간편함으로 인하여 전세계에서 가장 많이 사용되고 있다. 대부분의 Ca길항제는 크게 다음의 세가지 군으로 나누어 진다.: ①페닐알킬아민계열(phenylalkylamines: e.g., verapamil) ②디하이드로피리딘계열(dihydropyridine: 1,4-DHPs; e.g., nifedipine) ③벤조티아제핀계열(benzothiazepines; e,g., diltiazem).
Ca길항제의 경우 초기 개발된 약물로는 니페디핀, 베라파밀, 딘타아젬 등이 있다. 이들의 특징은 생물학적 이용률이 낮고, 혈중 반감기가 짧다(3-7시간)는 것이다. 이후 초기 개발된 약제 제형을 추가연구하여 혈중 반감기를 길게한 것이 포함된다. 그러나 이것들도 강압의 작용시간은 비교적 짧다고 할 수 있다.
Dihydropyridine계 Ca-channel blocker
Ca길항제의 유효성은 말초혈관 및 관상동맥의 저항성을 낮추는 정도와, 칼슘이온이 혈관 평활근 내 Ca채널을 통해 유입되는 과정을 저해하는 정도에 따라 결정된다. 서로 다른 계열(dihydropyridine, phenylalky-lamine, benzothiazepine)의 Ca길항제들은 물리화학적 특성이 서로 다르다. 이로 인해 각 계열의 Ca길항제는 약동학적, 약리학적 성질의 차이를 나타내며 임상적으로도 다르게 적용된다. 뿐만 아니라, 같은 계열의 Ca길항제 또한 그 특성에 차이가 있다.
1,4-DHP계열 중 제1세대 약물이라 할 수 있는 nifedipine, nicardipine등은 ①작용 지속시간이 짧고 ②조직선택성이 작아 심근질환이 있거나 β-blocker를 사용하고 있는 경우에는 심근수축력을 현저히 저하시키고 ③1일 3-4회 복용하여야 하는 불편함이 있으며 ④많은 부작용을 발현하므로 최근 처방량이 감소되고 있는 추세이다. Olivari는 그의 초기 연구에서 nifedipine이 지속적인 항고혈압 효과를 나타내기 위해서는 10mg capsule을 최소한 하루 4회 이상 복용해야 한다고 밝혔다. 복용 회수가 많은 것은 환자들의 복용 순응도를 저하시켜 치료효과가 저하될 수 밖에 없다.
단시간 작용하는 Ca길항제의 또다른 제한점은 이들 약물이 급격한 혈관확장효과 및 혈압강하효과를 나타내어 이에 의한 직접적 또는 반사작용에 의한 부작용을 나타낸다는 사실이다. 부작용으로 홍조, 두통, 빈맥 등이 나타나 단시간 작용하는 dihydropyridine계열 약물의 복용을 중단하게 하는 주요한 원인이 된다. 혈압의 급격한 하강으로 인해 반사작용으로 나타나는 빈맥 또한 다수의 환자에서 나타나는 부작용이다.
그러나 2세대 약물들은 단지 1세대 약물인 nifedipine의 구조만을 변경하고 작용시간을 길게 하였다는 장점을 가지고 있지만 1세대에서 나타나는 부작용이나 혈관선택성을 현저하게 개선하지는 못하였다.
자니딥 개발경위
이상적인 칼슘채널차단제(고혈압 치료제)라면 ①부작용이 발현되지 않도록 혈관 선택성이 뛰어나고 ②환자 순응도를 높이고 ③신경내분비가 활성화되지 않도록 효과가 단계적으로 나타나고 ④지속시간이 길어야 한다.
이에 따라, 제1세대, 2세대 약물들의 단점을 극복하고자 기존 칼슘채널차단제보다 혈관 선택성이 뛰어나고 작용 지속시간이 길며, 부작용이 적은 새로운 dihydropyridine계열 약물을 개발하기 위한 노력이 계속되었다.
이러한 연구 결과, dihydropyridine계열 칼슘채널차단제의 혈관확장 효과 및 항고혈압효과를 유지하면서 제1,2세대 Ca길항제의 단점들을 극복한 새로운 dihydropyridine계 제3세대 Ca길항제 Lercaridipine이 개발되었다.
약리 및 약동학적 특성
Lercanidipine은 매우 lipophilic하고 (partition coefficient: 6), (REF: J Cardiovasc Pharmacol, 1997; 29(Suppll): S10-8) 거의 대부분 장내에서 흡수되며, 1.5내지 3시간 후 혈장 내 최대 농도에 도달한다.
Lercanidipine은 매우 우수한 지질친화성을 갖고 있다. 따라서, Lercanidipine은 Ca채널 수용체의 인접 지질이중층에 강하게 결합하여 이로부터 서서히 방출된다. 이러한 작용기전으로 Lercanidipine은 긴 작용지속 시간과 점진적인 onset time을 나타내어, 단시간 작용하는 dihydropyridine계열에서와 같은 반사작용(reflex)을 거의 나타내지 않는다.
즉, Lercanidipine의 작용 및 부작용에 있어서의 이러한 특성은 Lercanidipine의 물리화학적인 성질에 기인한 것으로, 더욱이 다른 Ca길항제보다 10~1000배 더 큰 혈관 선택성이 Lercanidipine 작용의 특성과 작은 부작용 발현율을 또한 뒷받침해 준다.
임상 결과
전세계적으로 Lercanidipine을 이용하여 44개의 연구(12: 약물동력학 연구, 32:임상적 유효성 및 내약성 연구)가 2,196명을 대상으로 수행되었다.(87명의 건강한 지원자, 2,109명의 고혈압 환자대상; 1,575명은 Lercanidipine을 2.5~40mg/day로 최장 12개월까지 복용함)이 결과들을 종합하여 Lercanidipine 10mg, 20mg투여 4주 후의 혈압 강하효과를 Fig1에 수축기/확장기별로 나타내었다. Lercanidipine을 1일 1회 10mg용량으로 투여한 후 외래 혈압을 측정한 결과, 24시간 동안 일정하게 혈압이 강하되었으며, 5~7시간 후 최대효과를 나타내었고, trough-to-peak ratio는 80%이상이었다. Reflex tachycardia가 나타나기 쉬운 시기인 첫 약물 투여 후와 수주일 경과 후 Lercanidipine의 맥박에 대한 작용을 평가하였을 때, tachycardia는 10mg용량으로 매일 1회 복용한 환자에서는 나타나지 않았으며, 20mg을 복용한 환자에서 나타나기는 하였으나 드물게(특히, 20mg을 초기 용량으로 사용한 경우에) 그리고 매우 약하게 나타났다.
1,440명의 환자에 대해 ECG (electrocardiograms)을 기록한 결과, Lercanidipine은 proischemic effect를 전혀 나타내지 않았다. Myocardial ischemia의 sign은 Lercanidipine투여군 1.9%에서 나타났으나, 이 중 4.0%에서 투여 후 이러한 sign이 사라졌다. 대조군의 경우는 2.1%에서 나타났다가 이 중 1.4%에서 사라졌다. 대부분의 연구에서 10mg용량은 혈압강하에 있어 대조군과 비교시 매우 유효할 뿐아니라, β-blocker, 이뇨제, ACE inhibitor 및 다른 Ca길항제와 혈압강하효과 비교임상시험결과, 유효성면에서 매우 우수하였다.
또한 작년 10월말 네덜란드 암스테르담에서 열린 제4회 유럽 Ca길항제회의에서 발표된 최신지견에서 스페인 마드리드 Virgen de la Torre병원 순환기과 Dr. A. Sanchezz는 좌실비대를 동반한 본태성 고혈압증 환자 남녀 42례에 Ca길항제 Lercani-dipine 또는 ACE억제제 Enalapril을 투여하여 강압효과를 비교함과 동시에 심에코를 이용하여 치료 1개월전 및 치료 6개월 후의 좌실근중량 및 좌실벽 두께를 비교했다. 그 결과 혈압에 대해서는 Lercanidipine투여군에서는 치료전 평균 115-183mmHg에서 치료후에는 92-151mmHg로 개선되었으며, Enalapril투여군에서는 114-181mmHg에서 95-149mmHg로 개선됐다.
또 Lercanidipine 및 Enalapril투여군 모두 좌실평균벽두께와 좌실근중량의 현저한 감소를 보였고, 양쪽군에 유의차는 없었지만 벽두께에 있어서는 Lercanidipine투여군이 약간 더 우수했다고 한다.
Lercanidipine은 제3세대 Ca길항제로서 기존 Ca길항제에 비하여 높은 Lipophilicity를 가짐으로써 점진적인 Onset time과 24시간 이상의 긴 작용시간을 나타내며, 강력한 항산화작용을 가지고 있어 atherosclerosis에 대한 예방 및 치료효과를 가지고 있다.
또한, 강압효과뿐만 아니라 부작용면에서도 기존 Ca길항제에 비하여 현저히 낮은 부작용을 나타내므로 Benefit/risks ratio를 향상시키고 환자의 순응도를 높임으로써 고혈압 치료에 있어서 많은 기대가 된다.
